Рапамицин

Рапамицин (также известный как сиролимус) — это макролидный антибиотик, обладающий мощными иммуносупрессивными, противоопухолевыми и противогрибковыми свойствами. Относится к классу ингибиторов mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих). Впервые выделен в 1975 году из почвенных бактерий Streptomyces hygroscopicus, обнаруженных в образце почвы с острова Пасхи (Рапа-Нуи, откуда и произошло название). Применяется в клинической медицине для предотвращения отторжения трансплантатов, в составе схем лечения некоторых видов рака, а также в покрытии коронарных стентов.

История открытия

Рапамицин был открыт в 1975 году канадскими учёными из компании Ayerst Research Laboratories (ныне часть Wyeth) в ходе программы скрининга почвенных микроорганизмов на предмет антимикробной активности. Образец почвы был взят на острове Пасхи (Рапа-Нуи). Выделенный из Streptomyces hygroscopicus метаболит первоначально проявил активность против грибков рода Candida и Cryptococcus.

В 1977 году было обнаружено, что рапамицин обладает сильным иммуносупрессивным действием, подавляя пролиферацию Т-клеток. Однако из-за токсичности и сложности синтеза его клиническое развитие затянулось. В 1990-х годах, после открытия механизма действия (ингибирование mTOR), интерес к препарату возрос. В 1999 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило рапамицин (сиролимус) для профилактики отторжения почечного трансплантата. Позже были разработаны его аналоги — эверолимус, темсиролимус и другие.

Химическая структура и свойства

Рапамицин представляет собой макролидное лактоновое кольцо, содержащее 31 атом углерода. Его молекулярная формула — C₅₁H₇₉NO₁₃, молекулярная масса — 914,2 г/моль. Химически он является сложным поликетидом, содержащим триеновую систему, лактоновый цикл и пипеколиновую кислоту. Рапамицин плохо растворим в воде, но хорошо растворим в органических растворителях (этанол, диметилсульфоксид). Кристаллизуется в виде белого или почти белого порошка.

Механизм действия

Основной механизм действия рапамицина заключается в ингибировании сигнального пути mTOR (mammalian target of rapamycin). mTOR — это серин/треониновая протеинкиназа, которая регулирует клеточный рост, пролиферацию, ангиогенез и метаболизм. Рапамицин образует комплекс с внутриклеточным белком FKBP12 (FK506-связывающий белок 12 кДа). Этот комплекс связывается с mTORC1 (mTOR complex 1) и ингибирует его активность.

В результате ингибирования mTORC1:

• Подавляется трансляция мРНК, необходимых для клеточного цикла (в частности, белков, кодируемых генами c-myc, cyclin D1).
• Снижается синтез рибосомных белков.
• Уменьшается ангиогенез (через подавление фактора HIF-1α и VEGF).
• Активируется аутофагия — процесс утилизации повреждённых клеточных компонентов.

Важно, что рапамицин не влияет на mTORC2 (mTOR complex 2) при краткосрочном применении, но при длительном воздействии может подавлять и его сборку.

Клиническое применение

Трансплантология

Рапамицин (сиролимус) используется в качестве иммуносупрессанта для профилактики отторжения почечного трансплантата. Он применяется в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами, а также в схемах без кальциневриновых ингибиторов (например, с микофенолатом мофетилом). Препарат снижает частоту острого отторжения, но может вызывать гиперлипидемию и тромбоцитопению.

Онкология

Рапамицин и его аналоги (темсиролимус, эверолимус) применяются в терапии некоторых видов рака:

• Почечно-клеточная карцинома (метастатическая).
• Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы.
• Лимфангиолейомиоматоз (LAM) — редкое заболевание лёгких.
• Субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома (SEGA) при туберозном склерозе.

В онкологии рапамицин действует как цитостатик, замедляя рост опухоли, а не вызывая её гибель.

Покрытие стентов

Рапамицин используется в качестве лекарственного покрытия для коронарных стентов (стенты с лекарственным покрытием, DES). Препарат выделяется в стенку сосуда, подавляя пролиферацию гладкомышечных клеток и предотвращая рестеноз (повторное сужение) после ангиопластики. Примеры — стенты Cypher (сиролимус-элюирующий), Xience (эверолимус-элюирующий).

Редкие заболевания

Рапамицин одобрен для лечения лимфангиолейомиоматоза (LAM) — редкого заболевания лёгких, поражающего преимущественно женщин. Препарат стабилизирует функцию лёгких и улучшает качество жизни.

Побочные эффекты и токсичность

Рапамицин имеет ряд характерных побочных эффектов, связанных с его иммуносупрессивным и метаболическим действием:

• Метаболические: гиперлипидемия (повышение уровня холестерина и триглицеридов), гипергликемия, инсулинорезистентность.
• Гематологические: тромбоцитопения, лейкопения, анемия.
• Инфекционные: повышенный риск бактериальных, вирусных и грибковых инфекций (включая пневмоцистную пневмонию).
• Лёгочные: интерстициальный пневмонит (редко, но серьёзно).
• Дерматологические: акнеподобная сыпь, стоматит, отёки.
• Почечные: нефротоксичность (особенно в комбинации с циклоспорином).

При длительном применении возможно развитие лимфом и других лимфопролиферативных заболеваний.

Аналоги и производные

На основе рапамицина разработаны несколько синтетических аналогов (так называемых «рапалогов»), которые имеют улучшенную фармакокинетику или меньшую токсичность:

• Темсиролимус — производное, одобренное для лечения почечно-клеточной карциномы.
• Эверолимус — наиболее широко используемый аналог, применяется в трансплантологии, онкологии и для покрытия стентов.
• Зотаролимус — используется в стентах с лекарственным покрытием.

Все эти соединения действуют по тому же механизму — ингибирование mTORC1.

Исследования в области геронтологии

В последние годы рапамицин вызывает значительный интерес в контексте геронтологии (науки о старении). Эксперименты на животных (дрозофилах, нематодах, мышах) показали, что рапамицин способен продлевать продолжительность жизни и отсрочивать возрастные заболевания. У мышей он увеличивает максимальную продолжительность жизни на 10–25%, а также снижает частоту рака, сердечно-сосудистых и нейродегенеративных заболеваний.

Механизм геропротекторного действия связывают с ингибированием mTORC1, что приводит к активации аутофагии, снижению воспаления и улучшению метаболизма. Однако применение рапамицина у людей для замедления старения ограничено из-за его иммуносупрессивных и метаболических побочных эффектов. Ведутся клинические исследования по использованию низких доз рапамицина или его аналогов в качестве геропротекторов.

Интересные факты

• Рапамицин был выделен из бактерии, найденной на острове Пасхи, что отразилось в его названии (от «Рапа-Нуи»).
• В 2018 году Нобелевская премия по физиологии или медицине была присуждена Джеймсу Эллисону и Тасуку Хондзё за открытие механизмов иммунного контроля (CTLA-4 и PD-1), но рапамицин и его мишень mTOR также являются важными молекулами в иммуноонкологии.
• Рапамицин является одним из немногих препаратов, доказанно продлевающих жизнь млекопитающих в лабораторных условиях.
• В 2020-х годах активно изучается возможность применения рапамицина для лечения COVID-19 (в комбинации с другими препаратами) из-за его иммуномодулирующих свойств, хотя клинические данные остаются противоречивыми.

Источники

1. Vézina C, Kudelski A, Sehgal SN. Rapamycin (AY-22,989), a new antifungal antibiotic. I. Taxonomy of the producing streptomycete and isolation of the active principle. J Antibiot (Tokyo). 1975;28(10):721-726.
2. Sehgal SN, Baker H, Vézina C. Rapamycin (AY-22,989), a new antifungal antibiotic. II. Fermentation, isolation and characterization. J Antibiot (Tokyo). 1975;28(10):727-732.
3. Brown EJ, Albers MW, Shin TB, et al. A mammalian protein targeted by G1-arresting rapamycin-receptor complex. Nature. 1994;369(6483):756-758.
4. Kahan BD. Efficacy of sirolimus compared with azathioprine for reduction of acute renal allograft rejection: a randomised multicentre study. Lancet. 2000;356(9225):194-202.
5. Harrison DE, Strong R, Sharp ZD, et al. Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. Nature. 2009;460(7253):392-395.
6. Инструкция по медицинскому применению препарата «Рапамицин» (сиролимус). Регистрационное удостоверение Минздрава РФ.