Ингибиторы — биологически активные вещества¶

Ингибиторы — вещества, замедляющие или полностью подавляющие химические, физические или биологические процессы за счёт связывания с мишенью и снижения её активности. Термин происходит от латинского inhibere — «сдерживать». В биохимии и фармакологии ингибиторами называют молекулы, которые обратимо или необратимо снижают активность ферментов, рецепторов, транспортёров и других белковых мишеней. Ингибиторы широко используются в медицине, биотехнологии, сельском хозяйстве и промышленной химии.

¶Классификация

¶По механизму действия

• Конкурентные ингибиторы — структурно схожи с субстратом и конкурируют с ним за активный центр фермента. Эффект устраняется увеличением концентрации субстрата.
• Неконкурентные — связываются с ферментом вне активного центра (аллостерический сайт) и снижают каталитическую активность независимо от концентрации субстрата.
• Обратимые — образуют с ферментом слабые связи (водородные, ионные, гидрофобные); при разведении активность восстанавливается.
• Необратимые — формируют прочные ковалентные связи с аминокислотными остатками активного центра, фермент полностью инактивируется.

¶По происхождению

• Природные — синтезируются организмами (например, ингибиторы протеаз растений, антибиотики).
• Синтетические — получены химическим путём (большинство лекарственных препаратов).
• Биотехнологические — продуцируются микроорганизмами в промышленных биореакторах.

¶По мишени

¶Ферментативные ингибиторы

Ключевая область применения — регуляция ферментативных реакций. Кинетика ингибирования описывается модифицированной уравнением Михаэлиса — Ментена: в присутствии ингибитора константы Km и Vmax изменяются по-разному в зависимости от типа ингибирования. Параметр IC₅₀ (концентрация, снижающая активность фермента на 50 %) и Ki (константа ингибирования) используются для сравнения эффективности препаратов.

Примеры природных ферментативных ингибиторов:

• Апротинин — полипептид из лёгких крупного рогатого скота, ингибитор сериновых протеаз; применяется для снижения кровопотери при операциях на сердце.
• Бензамидин — конкурентный ингибитор трипсина, используется в лабораторной практике.
• ЭДТА — хелатирующий агент, связывающий ионы металлов, необходимые для работы металлопротеаз.

¶Ингибиторы в медицине

Фармакологические ингибиторы составляют значительную часть современного арсенала лекарственных средств.

¶Противовирусные

Ингибиторы протеазы и обратной транскриптазы ВИЧ (нелфинавир, зидовудин) нарушают сборку вирусных частиц. Ингибиторы нейраминидазы (осельтамивир) блокируют выход вируса гриппа из клетки. Прямые противовирусные препараты при гепатите С (софосбувир) ингибируют РНК-полимеразу вируса.

¶Противоопухолевые

Ингибиторы тирозинкиназ (иматиниб при хроническом миелолейкозе), ингибиторы протасом (бортезомиб), ингибиторы топоизомераз (топотекан) и ингибиторы иммунных контрольных точек (пембролизумаб) применяются в онкологии. Моноклональные антитела, блокирующие рецепторы фактора роста (трастузумаб), также относятся к ингибиторам сигнальных путей.

¶Кардиология и неврология

Ингибиторы АПФ и сартаны снижают артериальное давление. Статины (аторвастатин) ингибируют ГМГ-КоА-редуктазу — фермент синтеза холестерина. Ингибиторы холинэстеразы применяются при болезни Альцгеймера.

¶Ингибиторы в промышленности и сельском хозяйстве

В технике ингибиторы коррозии (хроматы, фосфаты, амины) защищают металлические конструкции. В нефтедобыче ингибиторы солеотложений предотвращают образование накипи в трубопроводах. В полимерной химии ингибиторы полимеризации (гидрохинон) стабилизируют мономеры при хранении и транспортировке.

В сельском хозяйстве гербициды глифосат ингибируют фермент EPSP-синтазу растений, а ингибиторы ацетилхолинэстеразы (органофосфаты) используются как инсектициды.

¶Методы изучения

Активность ингибиторов определяют спектрофотометрическими, радиоиммунными и флуоресцентными методами. Для выявления новых ингибиторов применяют высокопроизводственный скрининг (HTS), молекулярное моделирование и рентгеноструктурный анализ комплексов «фермент — ингибитор». Структурно-ориентированный дизайн позволяет создавать препараты с заданными свойствами на основе трёхмерной структуры мишени.

¶Историческая справка

Термин «ингибитор» вошёл в биохимическую литературу в первой половине XX века. Классическая кинетика ингибирования была описана в работах Виктора Генри и Леонора Михаэлиса. Первым синтетическим ингибитором фермента, нашедшим клиническое применение, считается сульфаниламид — антибактериальный препарат, ингибирующий фермент синтеза фолиевой кислоты бактерий (открыт в 1930-х годах). Развитие структурной биологии и компьютерного дизайна лекарств в конце XX — начале XXI века привело к созданию целевых ингибиторов с высокой специфичностью.

Источники:

• Ленинджер А. «Основы биохимии»
• Сtry «Enzyme Kinetics»
• Атлас Р. М., Адлерсберг Х. «Биохимия»
• Медицинская энциклопедия, раздел «Фармакология»
• Справочник ВОЗ по фармацевтическим субстанциям