Бортезомиб¶

Бортезомиб — противоопухолевый лекарственный препарат из группы ингибиторов протеасом, применяемый для лечения множественной миеломы и мантийноклеточной лимфомы. Представляет собой синтетическое производное борной кислоты, обратимо ингибирующее 26S-протеасому — ключевой фермент убиквитин-протеасомной системы деградации белков в клетке.

¶История

Бортезомиб был разработан в конце 1990-х годов компанией Millennium Pharmaceuticals (США) на основе исследований, начатых в Гарвардском университете. Первоначально соединение обозначалось как PS-341. В 2003 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило препарат для лечения множественной миеломы у пациентов, получивших не менее двух линий предшествующей терапии. В 2005 году показания были расширены на первую линию терапии, а в 2006 году — на мантийноклеточную лимфому. В России препарат зарегистрирован и входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

¶Механизм действия

Протеасома 26S — мультисубъединичный белковый комплекс, отвечающий за расщепление повреждённых или отработавших свой срок белков, включая регуляторные белки клеточного цикла, факторы транскрипции и апоптоза. Бортезомиб обратимо связывается с каталитическим центром химотрипсин-подобной активности β5-субъединицы 20S-ядра протеасомы, блокируя её протеолитическую функцию.

Накопление нерасщеплённых белков приводит к нарушению клеточного цикла, активации апоптотических путей и остановке пролиферации. Злокачественные клетки, особенно клетки множественной миеломы, характеризуются высокой скоростью синтеза белка и повышенной зависимостью от протеасомной активности, что делает их значительно более чувствительными к ингибированию протеасом, чем нормальные клетки. Дополнительным механизмом является подавление активности ядерного фактора каппа-В (NF-κB), который регулирует выживаемость и пролиферацию опухолевых клеток.

¶Фармакокинетика

После внутривенного введения бортезомиб быстро распределяется в тканях. Период полувыведения составляет 9–15 часов при многократном введении. Метаболизм осуществляется преимущественно ферментами цитохрома P450 (CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2). Выведение происходит главным образом через печень, поэтому при печёночной недостаточности требуется коррекция дозы. Связывание с белками плазмы крови достигает 83%.

¶Применение

¶Множественная миелома

Бортезомиб применяется как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами (мелфалан, преднизолон, дексаметазон, леналидомид, циклофосфамид). Стандартная схема включает внутривенное или подкожное введение в дозе 1,3 мг/м² два раза в неделю в течение двух недель с последующим десятидневным перерывом. Препарат используется на всех этапах лечения — от индукционной терапии у впервые диагностированных пациентов до терапии рецидивов и рефрактерных форм.

¶Мантийноклеточная лимфома

При мантийноклеточной лимфоме бортезомиб назначается в дозе 1,3 мг/м² внутривенно два раза в неделю в течение двух недель каждые 21 день. Препарат показан пациентам, у которых заболевание прогрессировало после предшествующей терапии.

¶Прочие показания

В ряде стран бортезомиб изучался и применяется вне зарегистрированных показаний (off-label) при системном амилоидозе лёгких цепей, лимфоплазмоцитарной лимфоме (болезни Вальденстрёма) и некоторых других гематологических заболеваниях.

¶Побочные эффекты

Наиболее частыми нежелательными явлениями являются:

• Гематологическая токсичность: тромбоцитопения, нейтропения, анемия.
• Желудочно-кишечные нарушения: тошнота, рвота, диарея, запоры.
• Периферическая нейропатия: сенсорная и моторная, может быть дозолимитирующей. При выраженной нейропатии требуется снижение дозы или отмена препарата.
• Сердечно-сосудистые осложнения: гипотензия, редко — сердечная недостаточность.
• Прочие: утомляемость, лихорадка, опоясывающий герпес (рекомендуется профилактика противовирусными препаратами), реактивация вируса гепатита B.

¶Особые указания

Препарат противопоказан при беременности и грудном вскармливании, а также при выраженной гиперчувствительности к бору или маннитолу. С осторожностью применяется при почечной и печёночной недостаточности. Во время лечения необходим регулярный контроль клинического анализа крови, функции печени и неврологического статуса. Подкожное введение ассоциировано с меньшей частотой периферической нейропатии по сравнению с внутривенным.

¶Источники

• Государственный реестр лекарственных средств Российской Федерации.
• Инструкция по медицинскому применению препарата бортезомиб.
• Richardson P. G., Hideshima T., Anderson K. C. Bortezomib: proteasome inhibition as an effective anticancer therapy // Annual Review of Medicine. — 2003.
• Kane R. C., Farrell A. T., Sridhara R., et al. United States Food and Drug Administration approval summary: bortezomib for the treatment of progressive multiple myeloma // Clinical Cancer Research. — 2006.