Инклисиран — гиполипидемический препарат¶

Инклисиран — лекарственный препарат из группы малых интерферирующих рибонуклеиновых кислот (миРНК), применяемый для снижения концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) в крови. Действующее вещество представляет собой химически модифицированную двухцепочечную миРНК, которая избирательно подавляет синтез белка PCSK9 в гепатоцитах. Препарат вводится подкожно с интервалом в шесть месяцев и предназначен для пациентов с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями и наследственными формами гиперхолестеринемии.

¶Механизм действия

Инклисиран реализует принцип РНК-интерференции — естественного клеточного механизма, при котором короткие двуцепочечные РНК направляют разрушение матричной РНК (мРНК) конкретного гена. Молекула миРНК в составе препарата связывается с мРНК гена PCSK9 и запускает её расщепление, в результате чего синтез белка PCSK9 в печени резко снижается.

Белок PCSK9 в норме связывается с рецепторами ЛПНП на поверхности гепатоцитов и способствует их деградации. Чем меньше PCSK9, тем больше рецепторов остаётся на мембране клеток печени, и тем интенсивнее они захватывают ХС ЛПНП из кровотока. Подавление синтеза PCSK9 приводит к устойчивому снижению уровня «плохого» холестерина.

Ключевая особенность инклисирана — длительность эффекта. Химическая модификация молекулы (в частности, включение фосфотиоатных связей и остатков галактозы) обеспечивает её устойчивость к нуклеазам и адресную доставку в гепатоциты через асиалогликопротеиновые рецепторы. Однократная инъекция подавляет синтез PCSK9 на срок до шести месяцев.

¶История разработки

Препарат создан швейцарской фармацевтической компанией Novartis на платформе миРНК-терапии, разработанной компанией Alnylam Pharmaceuticals. Клиническая программа включала серию исследований ORION, в которых изучались эффективность и безопасность вещества у разных категорий пациентов.

В 2021 году были опубликованы результаты исследований ORION-9, ORION-10 и ORION-11, показавших снижение ХС ЛПНП на 50 % и более у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и с уже established атеросклеротическими заболеваниями. В 2021 году инклисиран был одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам, в 2021 году — Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США. В Российской Федерации препарат зарегистрирован в 2022 году.

¶Показания и применение

Инклисиран применяется у взрослых пациентов в следующих случаях:

• первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная) в дополнение к диете;
• смешанная дислипидемия;
• атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания при недостаточном эффекте или непереносимости статинов.

Схема введения — подкожная инъекция в область живота, бедра или плеча в дозе 284 мг (одно предварительно заполненное устройство). Первая инъекция, вторая — через три месяца, далее — каждые шесть месяцев. Препарат может применяться как в монотерапии, так и в сочетании со статинами и другими гиполипидемическими средствами.

¶Клиническая эффективность

В исследованиях ORION-10 и ORION-11 среднее снижение ХС ЛПНП на 17-й месяц терапии составило около 52 % относительно плацебо. У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (ORION-9) снижение достигало 47,9 %. Эффект сохранялся на протяжении всего межкурсового интервала и не зависел от приёма статинов.

Побочные эффекты в основном ограничивались местными реакциями в месте инъекции: боль, покраснение, отёк. Системные нежелательные явления встречались редко. Данные о влиянии на сердечно-сосудистые исходы продолжают накапливаться в долгосрочных наблюдательных исследованиях.

¶Место в терапии

Инклисиран относится к классу гиполипидемических препаратов, воздействующих на PCSK9. В отличие от моноклональных антител (эволокумаб, алирокумаб), которые связывают белок PCSK9 в плазме и требуют инъекций каждые две-четыре недели, инклисиран блокирует его синтез на уровне генетической информации и вводится дважды в год. Это существенно повышает приверженность пациентов лечению.

Ограничениями остаются высокая стоимость курса, необходимость врачебного контроля липидного профиля и отсутствие данных о применении при беременности и у детей. В Российской Федерации препарат входит в перечни для лечения пациентов высокого сердечно-сосудистого риска в рамках специализированной медицинской помощи.

¶Значение

Появление инклисирана ознаменовало переход гиполипидемической терапии к «терапии по требованию» с редким введением. Метод РНК-интерференции, лежащий в его основе, рассматривается как перспективная платформа для создания препаратов против других заболеваний, включая гипертонию и метаболические расстройства. Инклисиран стал одним из первых одобренных миРНК-лекарств длительного действия, что стимулировало развитие этого направления в фармакологии.

Источники: материалы клинических исследований ORION, публикации Европейского агентства по лекарственным средствам, инструкция по медицинскому применению препарата, обзоры по РНК-интерференции в кардиологии.