Карциноидный синдром

Карциноидный синдром — это клинический симптомокомплекс, возникающий у пациентов с нейроэндокринными опухолями (карциноидами), которые секретируют в системный кровоток биологически активные вещества (серотонин, гистамин, брадикинин, простагландины и другие). Синдром развивается преимущественно при метастатическом поражении печени или при наличии первичной опухоли в лёгких, яичниках или других органах, чей венозный отток минует портальную систему печени, что позволяет вазоактивным веществам попадать в большой круг кровообращения, минуя метаболическую инактивацию в печени.

Этиология и патогенез

Причиной карциноидного синдрома является избыточная секреция гормонов и биогенных аминов клетками нейроэндокринных опухолей (карциноидов). Наиболее часто синдром ассоциирован с карциноидами тонкой кишки (особенно подвздошной), которые в 80–90 % случаев метастазируют в печень. Однако синдром может развиваться и при опухолях других локализаций: бронхов, желудка, толстой кишки, аппендикса, поджелудочной железы, яичников, яичек.

Основные биологически активные вещества

• Серотонин — основной медиатор, вызывающий диарею, усиление перистальтики, фиброз эндокарда (особенно правых отделов сердца).
• Гистамин — участвует в развитии приливов (гиперемии кожи), особенно при карциноиде желудка.
• Брадикинин — расширяет сосуды, способствует гипотензии и приливам.
• Простагландины — усиливают диарею и бронхоспазм.
• Тахкинины (субстанция P, нейрокинин A) — модулируют сосудистый тонус и моторику кишечника.

В норме серотонин, вырабатываемый в кишечнике, инактивируется в печени (моноаминоксидазой и альдегиддегидрогеназой) до 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ГИУК), которая выводится с мочой. При метастазах в печень или экстрагепатической локализации опухоли серотонин попадает в системный кровоток, не подвергаясь метаболизму, что и приводит к развитию синдрома.

Клиническая картина

Карциноидный синдром проявляется комплексом симптомов, которые могут быть как постоянными, так и пароксизмальными (приступообразными).

Приливы (гиперемия кожи)

Наиболее частый симптом (встречается у 85–90 % пациентов). Внезапное покраснение лица, шеи, верхней части туловища, сопровождающееся чувством жара, тахикардией, иногда — слезотечением и слюнотечением. Приливы могут быть спровоцированы физической нагрузкой, приёмом алкоголя, острой пищи, стрессом, пальпацией опухоли. Длительность — от нескольких секунд до 10–30 минут. При карциноиде бронхов приливы могут быть более продолжительными (до нескольких часов) и сопровождаться гипотензией.

Диарея

Встречается у 70–80 % пациентов. Характерны водянистые, частые (до 10–20 раз в сутки) испражнения, нередко с примесью слизи. Диарея обусловлена гиперсекрецией серотонина, стимулирующего перистальтику и секрецию воды в просвет кишечника.

Сердечно-сосудистые проявления

У 20–40 % пациентов развивается карциноидная болезнь сердца (карциноидная кардиопатия). Характерно фиброзное утолщение эндокарда (преимущественно правых отделов сердца — трёхстворчатого клапана и клапана лёгочной артерии), что приводит к недостаточности или стенозу этих клапанов. Поражение левых отделов сердца встречается редко (обычно при наличии шунта справа налево или при бронхиальном карциноиде). Клинически проявляется одышкой, отёками, гепатомегалией (увеличением печени), асцитом.

Бронхоспазм

Встречается реже (около 10–15 % пациентов). Проявляется приступами удушья, свистящим дыханием, кашлем. Может быть спровоцирован теми же факторами, что и приливы.

Другие симптомы

• Телеангиэктазии (расширение мелких сосудов кожи), особенно на лице.
• Пеллагра-подобные изменения кожи (шелушение, дерматит) — из-за дефицита ниацина, так как триптофан активно расходуется на синтез серотонина.
• Артралгии (боли в суставах).
• Мышечная слабость.
• Потеря веса.

Диагностика

Диагноз карциноидного синдрома устанавливается на основании клинической картины, лабораторных и инструментальных методов.

Лабораторные методы

• Определение 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ГИУК) в суточной моче — основной биохимический маркёр. Повышение уровня 5-ГИУК более 30–50 мг/сут (в норме 2–8 мг/сут) свидетельствует о карциноидном синдроме. Чувствительность метода — 70–75 %, специфичность — до 100 % при исключении приёма продуктов, богатых серотонином (бананы, ананасы, грецкие орехи, авокадо) и некоторых лекарств (парацетамол, салицилаты, резерпин).
• Определение серотонина в крови — менее специфично, так как серотонин быстро метаболизируется.
• Определение хромогранина A (CgA) в сыворотке крови — неспецифический, но чувствительный маркёр нейроэндокринных опухолей. Используется для мониторинга лечения.

Инструментальные методы

• Компьютерная томография (КТ) — для выявления первичной опухоли и метастазов.
• Магнитно-резонансная томография (МРТ) — особенно информативна для оценки метастазов в печени.
• Сцинтиграфия с октреотидом (аналог соматостатина, меченный индием-111) — «золотой стандарт» для визуализации нейроэндокринных опухолей, экспрессирующих соматостатиновые рецепторы.
• Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ/КТ) с 68Ga-DOTATATE — более современный метод с высокой чувствительностью.
• Эхокардиография — для оценки поражения клапанов сердца.

Дифференциальная диагностика

Карциноидный синдром необходимо дифференцировать с:

• Системным мастоцитозом (приливы, диарея, но без повышения 5-ГИУК).
• Медуллярным раком щитовидной железы (диарея, приливы, повышение кальцитонина).
• Феохромоцитомой (гипертонические кризы, приливы, повышение катехоламинов).
• Синдромом Золлингера — Эллисона (тяжёлая диарея, пептические язвы).

Лечение

Лечение карциноидного синдрома направлено на контроль симптомов, замедление роста опухоли и улучшение качества жизни.

Симптоматическая терапия

• Аналоги соматостатина (октреотид, ланреотид) — препараты первой линии. Блокируют секрецию гормонов, уменьшают приливы и диарею у 70–80 % пациентов. Вводятся подкожно или внутримышечно (депо-формы).
• Интерферон-альфа — используется при неэффективности аналогов соматостатина, снижает секрецию серотонина.
• Антидиарейные средства (лоперамид, дифеноксилат) — при лёгкой диарее.
• Блокаторы H1- и H2-гистаминовых рецепторов — при преобладании гистаминовых приливов (особенно при карциноиде желудка).
• Бета-адреноблокаторы — для профилактики приливов, вызванных стрессом.

Противоопухолевая терапия

• Хирургическое лечение — резекция первичной опухоли и метастазов (при возможности). При неоперабельных метастазах в печени — радиочастотная аблация, эмболизация печёночных артерий, химиоэмболизация.
• Радионуклидная терапия — пептид-рецепторная радионуклидная терапия (ПРРТ) с 177Lu-DOTATATE или 90Y-DOTATOC. Эффективна при опухолях, экспрессирующих соматостатиновые рецепторы.
• Таргетная терапия — эверолимус (ингибитор mTOR) показал эффективность при прогрессировании нейроэндокринных опухолей.
• Химиотерапия — ограниченно эффективна (обычно при агрессивных формах, например, при карциноиде поджелудочной железы). Используются схемы с фторурацилом, стрептозотоцином, доксорубицином.

Лечение карциноидной болезни сердца

• Диуретики (при отёках и асците).
• Хирургическая коррекция клапанных пороков (протезирование клапанов) — при выраженной недостаточности.

Прогноз

Прогноз зависит от стадии заболевания, локализации первичной опухоли, степени дифференцировки клеток и ответа на терапию. Медиана выживаемости при метастатическом карциноиде с синдромом составляет от 5 до 10 лет. При неоперабельных метастазах в печени и развитии карциноидной болезни сердца прогноз ухудшается (средняя выживаемость — 2–3 года). Однако при адекватном лечении (аналоги соматостатина, ПРРТ) многие пациенты живут более 10–15 лет.

Источники

1. Клинические рекомендации «Нейроэндокринные опухоли» (Минздрав РФ, 2020).
2. Vinik A.I., Chaya C. «Carcinoid Syndrome» // Endotext [Internet]. MDText.com, Inc., 2023.
3. Modlin I.M., Kidd M., Laitch I. et al. «Current status of gastrointestinal carcinoids» // Gastroenterology. 2005; 128(6): 1717–1751.
4. Caplin M.E., Baudin E., Ferolla P. et al. «Pulmonary neuroendocrine (carcinoid) tumors: European Neuroendocrine Tumor Society expert consensus and recommendations for best practice» // Neuroendocrinology. 2015; 101(1): 1–20.
5. Pavel M., Öberg K., Falconi M. et al. «Gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms: ESMO Clinical Practice Guidelines» // Annals of Oncology. 2020; 31(7): 844–860.
6. Баранов А.А., Дедов И.И. и др. «Эндокринология: национальное руководство» (2-е изд.). М.: ГЭОТАР-Медиа, 2021.