Синдром Кушинга

Синдром Кушинга — это клинический симптомокомплекс, возникающий вследствие длительного и чрезмерного воздействия на организм глюкокортикоидных гормонов (кортизола) независимо от причины, вызвавшей это состояние. В отличие от болезни Кушинга, при которой гиперкортицизм обусловлен аденомой гипофиза, синдром Кушинга включает все случаи избытка кортизола, включая экзогенные (вызванные приёмом лекарств) и эндогенные (опухоли надпочечников, эктопическая секреция).

Этиология и классификация

По происхождению синдром Кушинга подразделяется на две основные группы: эндогенный и экзогенный.

Эндогенный синдром Кушинга

Эндогенный гиперкортицизм возникает из-за избыточной продукции кортизола самим организмом. Причины включают:

• Аденома или рак коры надпочечников (адренокортикальная аденома или карцинома) — опухоль, автономно секретирующая кортизол. Составляет около 15–20% случаев эндогенного синдрома.
• Эктопическая продукция АКТГ — опухоли, расположенные вне гипофиза (чаще всего мелкоклеточный рак лёгкого, карциноиды бронхов, тимомы, опухоли поджелудочной железы), которые синтезируют адренокортикотропный гормон (АКТГ). АКТГ стимулирует кору надпочечников, вызывая гиперкортицизм. Этот вариант встречается в 10–15% случаев.
• Болезнь Кушинга — аденома гипофиза, секретирующая избыток АКТГ. Хотя формально это отдельная нозологическая единица, в клинической практике её часто рассматривают в рамках синдрома Кушинга, так как проявления идентичны. На долю болезни Кушинга приходится около 60–70% всех эндогенных гиперкортицизмов.

Экзогенный синдром Кушинга

Экзогенный (ятрогенный) синдром Кушинга является наиболее распространённой формой. Он развивается при длительном приёме синтетических глюкокортикоидов (преднизолон, дексаметазон, гидрокортизон) в высоких дозах. Препараты используются для лечения аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит, системная красная волчанка), бронхиальной астмы, аллергических реакций, после трансплантации органов. Длительность лечения и доза препарата коррелируют с тяжестью симптомов.

Патогенез

Кортизол — стероидный гормон, регулирующий углеводный, белковый и жировой обмен, а также обладающий противовоспалительным и иммуносупрессивным действием. При его избытке происходят следующие изменения:

• Катаболическое действие на белок — активация распада белков в мышцах, коже, костях, соединительной ткани. Это приводит к мышечной атрофии, истончению кожи, образованию стрий (растяжек), остеопорозу.
• Глюконеогенез — усиление синтеза глюкозы из аминокислот в печени, что вызывает гипергликемию и может привести к стероидному диабету.
• Перераспределение жировой ткани — кортизол стимулирует отложение жира на лице (лунообразное лицо), туловище (ожирение по центральному типу) и в надключичных областях, при этом конечности остаются относительно худыми.
• Минералокортикоидный эффект — задержка натрия и воды, выведение калия, что ведёт к артериальной гипертензии и гипокалиемии.
• Подавление иммунитета — снижение активности лимфоцитов, угнетение синтеза цитокинов, что повышает риск инфекций.

Клиническая картина

Симптомы синдрома Кушинга развиваются постепенно, в течение нескольких месяцев или лет. Основные проявления:

• Внешние изменения: лунообразное лицо (полная, круглая форма), гирсутизм (избыточный рост волос на лице и теле у женщин), акне, истончение кожи, появление багровых стрий на животе, бёдрах, груди. Кожа становится ломкой, легко травмируется, плохо заживает.
• Ожирение: отложение жира в области лица, шеи, туловища (так называемое «буйволиное плечо» — жировой горб на задней поверхности шеи). Конечности часто остаются худыми из-за мышечной атрофии.
• Мышечная слабость: проксимальная миопатия — слабость мышц плечевого и тазового пояса, затруднение при подъёме по лестнице, вставании со стула.
• Костные нарушения: остеопороз (снижение плотности костной ткани) с риском патологических переломов позвонков, рёбер, шейки бедра. У детей — задержка роста.
• Сердечно-сосудистая система: артериальная гипертензия (повышение артериального давления), атеросклероз, гипертрофия левого желудочка. Риск инфарктов и инсультов повышен.
• Эндокринные нарушения: стероидный сахарный диабет (или нарушение толерантности к глюкозе), у женщин — аменорея, бесплодие, снижение либидо; у мужчин — импотенция, гинекомастия.
• Психические расстройства: депрессия, раздражительность, эмоциональная лабильность, бессонница, реже — психозы.
• Другие проявления: повышенная утомляемость, склонность к инфекциям, отёки, гипокалиемия (слабость, аритмии).

Диагностика

Диагноз синдрома Кушинга устанавливается на основании клинических данных и лабораторно-инструментальных методов. Основные этапы:

1. Скрининговые тесты:

• Определение уровня кортизола в слюне в ночное время (23:00–00:00) — повышенный уровень указывает на нарушение циркадного ритма.
• Суточная экскреция свободного кортизола с мочой (24-часовой сбор) — более 80–100 мкг/сут (зависит от метода) считается патологией.
• Малая дексаметазоновая проба: приём 1 мг дексаметазона на ночь; у здоровых людей уровень кортизола утром подавляется ниже 1,8 мкг/дл. Отсутствие подавления подтверждает гиперкортицизм.

1. Дифференциальная диагностика (определение причины):

• Определение уровня АКТГ в крови: низкий АКТГ (<10 пг/мл) указывает на надпочечниковую причину; высокий (>20 пг/мл) — на гипофизарную или эктопическую.
• Большая дексаметазоновая проба (8 мг дексаметазона): при болезни Кушинга уровень кортизола подавляется на 50% и более; при эктопической продукции или опухоли надпочечников — не подавляется.
• Визуализация: МРТ гипофиза (для выявления аденомы), КТ или МРТ надпочечников, КТ грудной клетки и брюшной полости (для поиска эктопических опухолей).
• Катетеризация нижних каменистых синусов (инвазивный метод) — позволяет подтвердить гипофизарное происхождение АКТГ.

Лечение

Тактика лечения зависит от причины синдрома Кушинга.

Экзогенная форма

Основной метод — отмена или снижение дозы глюкокортикоидов под контролем врача. При невозможности полной отмены (например, при аутоиммунных заболеваниях) назначают альтернативные схемы: переход на другие иммуносупрессанты, использование местных форм (ингаляционные, топические стероиды), минимизация дозы.

Эндогенная форма

• Хирургическое лечение:
• При болезни Кушинга — транссфеноидальная аденомэктомия (удаление аденомы гипофиза). Эффективность составляет 70–90%.
• При опухоли надпочечника — адреналэктомия (удаление поражённого надпочечника). При двустороннем поражении — тотальная адреналэктомия с последующей заместительной гормональной терапией.
• При эктопической продукции — удаление первичной опухоли (лёгкое, тимус, поджелудочная железа).

• Медикаментозная терапия (при невозможности или до операции):
• Ингибиторы стероидогенеза: кетоконазол (противогрибковый препарат, блокирует синтез кортизола), метирапон, митотан (при раке надпочечников).
• Антагонисты рецепторов кортизола: мифепристон (применяется при неоперабельных формах).

• Лучевая терапия (при болезни Кушинга, если хирургия неэффективна или противопоказана): протонная терапия или стереотаксическая радиохирургия (гамма-нож).

• Симптоматическое лечение: гипотензивные препараты, сахароснижающие средства, препараты кальция и витамина D для профилактики остеопороза, антидепрессанты.

Прогноз и осложнения

При своевременной диагностике и адекватном лечении прогноз благоприятный. Симптомы гиперкортицизма регрессируют в течение 6–12 месяцев после устранения причины. Однако у многих пациентов сохраняются остаточные явления: артериальная гипертензия, сахарный диабет, остеопороз, ожирение.

Без лечения синдром Кушинга приводит к тяжёлым осложнениям: сердечно-сосудистая недостаточность, инсульт, инфаркт миокарда, тяжёлые инфекции (вплоть до сепсиса), остеопоротические переломы, психические расстройства. Летальность при нелеченом эндогенном гиперкортицизме составляет около 50% в течение 5 лет.

Интересные факты

• Впервые синдром описан американским нейрохирургом Харви Кушингом в 1912 году, который связал его с опухолью гипофиза.
• Экзогенный синдром Кушинга встречается значительно чаще эндогенного — примерно в 10–20 раз.
• У детей синдром Кушинга встречается редко, но чаще всего связан с опухолями надпочечников.
• Некоторые симптомы (например, стрии и лунообразное лицо) могут быть обратимы после нормализации уровня кортизола.