Креатинкиназа

Креатинкиназа (КК, также креатинфосфокиназа, КФК) — это фермент (класс трансфераз), катализирующий обратимую реакцию переноса фосфатной группы от креатинфосфата на аденозиндифосфат (АДФ) с образованием аденозинтрифосфата (АТФ) и креатина. Данная реакция является ключевым механизмом быстрого ресинтеза АТФ в клетках с высокой и изменчивой потребностью в энергии, прежде всего в мышечной ткани, миокарде, головном мозге. Определение активности изоферментов креатинкиназы в сыворотке крови широко используется в клинической лабораторной диагностике для оценки повреждения тканей, особенно при инфаркте миокарда и заболеваниях скелетных мышц.

Биохимическая роль и механизм реакции

Креатинкиназа играет центральную роль в энергетическом обмене клеток, обеспечивая буферную систему для поддержания стабильного уровня АТФ. В периоды интенсивной работы (сокращение мышцы, проведение нервного импульса) АТФ быстро расходуется, превращаясь в АДФ. Креатинкиназа катализирует перенос высокоэнергетической фосфатной группы от креатинфосфата (запасного макроэргического соединения) на АДФ, мгновенно восстанавливая пул АТФ:

\[ \text{Креатинфосфат} + \text{АДФ} \rightleftharpoons \text{Креатин} + \text{АТФ} \]

В периоды покоя, когда синтез АТФ в митохондриях преобладает над его потреблением, реакция протекает в обратном направлении: избыток АТФ используется для фосфорилирования креатина, восполняя запасы креатинфосфата. Таким образом, система креатинкиназа/креатинфосфат действует как пространственный и временной буфер АТФ, особенно важный в клетках, лишённых значительных запасов гликогена или работающих в анаэробных условиях.

Структура и изоферменты

Креатинкиназа представляет собой димерный белок. Молекула состоит из двух субъединиц, которые могут быть двух типов: M (от англ. muscle — мышечная) и B (от англ. brain — мозговая). Комбинация этих субъединиц образует три основных цитозольных изофермента:

• КК-ММ (CK-MM) — гомодимер, состоящий из двух M-субъединиц. Локализуется преимущественно в скелетных мышцах. Составляет более 95% общей активности КК в скелетных мышцах.
• КК-МВ (CK-MB) — гетеродимер, состоящий из одной M и одной B субъединицы. Наиболее характерен для миокарда (сердечной мышцы), где его доля может достигать 15–40% от общей активности КК. В скелетных мышцах содержание КК-МВ незначительно (менее 3%).
• КК-ВВ (CK-BB) — гомодимер из двух B-субъединиц. Преобладает в головном мозге, гладкой мускулатуре, а также в тканях плода. В норме практически не проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому в сыворотке крови здорового человека не определяется.

Помимо цитозольных форм, существует митохондриальная изоформа креатинкиназы (КК-мит), которая связана с внешней мембраной митохондрий и участвует в сопряжении окислительного фосфорилирования с ресинтезом креатинфосфата в цитоплазме.

Клинико-диагностическое значение

Определение общей активности креатинкиназы и её изоферментов в сыворотке крови является важным лабораторным тестом. В норме активность КК в крови невелика, так как фермент находится внутри клеток. Значительное повышение активности наблюдается при разрушении (цитолизе) или повышенной проницаемости мембран клеток, богатых этим ферментом.

Инфаркт миокарда

Повышение активности изофермента КК-МВ в сыворотке крови является одним из классических маркеров острого инфаркта миокарда (ОИМ). Динамика изменения активности КК-МВ имеет характерную временную картину:

• Начало повышения: через 4–6 часов после возникновения болевого приступа.
• Пик активности: через 18–24 часа.
• Нормализация: через 48–72 часа.

Благодаря такой динамике, определение КК-МВ позволяет дифференцировать инфаркт миокарда от других причин болей в груди, например, от нестабильной стенокардии, при которой повышения активности не происходит. В современной клинической практике, однако, тропонины (тропонин I и тропонин Т) считаются более специфичными и чувствительными маркёрами повреждения миокарда, поэтому КК-МВ часто используется как дополнительный или альтернативный тест, особенно при подозрении на позднюю госпитализацию или реинфаркт.

Заболевания скелетных мышц

Повышение общей активности КК (преимущественно за счёт изофермента КК-ММ) наблюдается при различных поражениях скелетной мускулатуры:

• Миопатии: мышечные дистрофии (например, дистрофия Дюшенна, миотоническая дистрофия), полимиозит, дерматомиозит. При дистрофии Дюшенна активность КК может быть повышена в десятки и сотни раз, особенно на ранних стадиях заболевания.
• Травмы мышц: разрывы, ушибы, синдром длительного сдавления (краш-синдром).
• Интенсивные физические нагрузки: у нетренированных лиц после экстремальных упражнений может наблюдаться транзиторное повышение активности КК.
• Рабдомиолиз: массивное разрушение мышечной ткани (вследствие травм, токсических воздействий, некоторых лекарственных препаратов, например, статинов), сопровождающееся резким ростом активности КК (иногда до десятков тысяч Ед/л) и риском развития острой почечной недостаточности.
• Гипотиреоз: при снижении функции щитовидной железы часто наблюдается умеренное повышение активности КК.

Повреждения головного мозга

Изофермент КК-ВВ может повышаться в спинномозговой жидкости и, в меньшей степени, в сыворотке крови при черепно-мозговых травмах, инсультах, менингитах, энцефалитах. Однако его клиническое применение ограничено из-за низкой специфичности и наличия более информативных маркёров (например, S-100 белка).

Другие состояния

Повышение общей активности КК может наблюдаться при:

• Гипотиреозе (замедление метаболизма и выведения фермента).
• Тромбоэмболии лёгочной артерии (вторичное повреждение миокарда).
• Алкогольной интоксикации (токсическое поражение мышц).
• Приёме некоторых лекарственных препаратов (статины, фибраты, некоторые антибиотики).
• После хирургических операций (особенно на сердце и скелетных мышцах).

Интерпретация результатов

При оценке результатов анализа на креатинкиназу необходимо учитывать ряд факторов:

• Референсные значения зависят от пола, возраста, физической активности и используемой методики. У мужчин активность КК в норме выше, чем у женщин, что связано с большей мышечной массой. У новорождённых активность может быть значительно выше из-за родового стресса и особенностей метаболизма.
• Изолированное повышение КК-ММ характерно для поражения скелетных мышц.
• Повышение КК-МВ (особенно если его доля превышает 5–6% от общей активности КК) с высокой вероятностью указывает на повреждение миокарда.
• Нормальная активность КК не исключает наличие заболеваний, особенно при небольшом объёме повреждения или при хроническом течении процесса (например, при некоторых миопатиях активность может быть нормальной на поздних стадиях).
• Ложное повышение может наблюдаться при внутримышечных инъекциях, гемолизе (разрушении эритроцитов), а также у пациентов с заболеваниями почек (замедление выведения фермента).

Методы определения

В лабораторной практике активность креатинкиназы определяют с помощью ферментативных (кинетических) методов, основанных на измерении скорости образования НАДФН (никотинамидадениндинуклеотидфосфат восстановленный) в сопряжённой ферментативной реакции. Для определения изоферментов (КК-МВ) используются методы иммуноингибирования (специфическое подавление активности М-субъединиц) или более точные методы — иммуноферментный анализ (ИФА) и масс-спектрометрия.

Источники

• Клиническая биохимия / под ред. В. А. Ткачука. — 3-е изд., испр. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.
• Долгов В. В., Меньшиков В. В. Клиническая лабораторная диагностика: национальное руководство. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012.
• Тиц Н. У. Энциклопедия клинических лабораторных тестов. — М.: Лабинформ, 1997.
• Маршалл В. Дж. Клиническая биохимия. — М.: Бином, 2011.