Мелкоклеточный рак лёгкого

Мелкоклеточный рак лёгкого (МРЛ) — это злокачественная эпителиальная опухоль лёгкого, характеризующаяся высокой степенью агрессивности, быстрым ростом, ранним метастазированием и тесной связью с курением. Относится к нейроэндокринным опухолям, составляет около 10–15 % всех случаев рака лёгкого. Отличается от немелкоклеточного рака лёгкого (НМРЛ) более чувствительностью к химиотерапии и лучевой терапии, но при этом значительно худшим прогнозом из-за склонности к быстрому рецидивированию.

Эпидемиология

МРЛ является одной из наиболее распространённых причин смерти от онкологических заболеваний в мире. В России, по данным за 2020-е годы, рак лёгкого занимает первое место по заболеваемости и смертности среди мужчин и третье — среди женщин. Доля МРЛ в структуре заболеваемости раком лёгкого составляет около 12–15 %. Заболевание чаще встречается у мужчин, однако в последние десятилетия отмечается рост заболеваемости среди женщин, что связывают с увеличением распространённости курения среди этой группы населения.

Основной фактор риска — активное и пассивное курение. Более 90 % пациентов с МРЛ имеют длительный стаж курения. Среди некурящих заболевание встречается крайне редко. Дополнительные факторы риска включают воздействие профессиональных канцерогенов (асбест, радон, мышьяк, хром, никель), загрязнение атмосферного воздуха, а также генетическую предрасположенность. Средний возраст выявления — около 60–65 лет.

Патогенез и патоморфология

Гистогенез

МРЛ развивается из нейроэндокринных клеток (клеток Кульчицкого), расположенных в эпителии бронхов. В основе патогенеза лежат множественные генетические мутации, вызванные воздействием канцерогенов табачного дыма. Ключевые изменения затрагивают гены-супрессоры опухолевого роста (TP53, RB1, PTEN) и онкогены (MYC, BCL2, KRAS). Характерна инактивация обоих аллелей генов TP53 и RB1 практически в 100 % случаев.

Гистологическая характеристика

МРЛ представляет собой мелкие клетки округлой или овальной формы с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением. Ядра гиперхромные, с плотным хроматином, ядрышки слабо выражены. Цитоплазма скудная. Клетки формируют трабекулярные, розеткоподобные или гнездные структуры. Характерен высокий митотический индекс (более 10 митозов на 2 мм²). В 2015 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) выделила три подтипа МРЛ: классический (чистый), комбинированный (с элементами НМРЛ) и крупноклеточный нейроэндокринный рак. Однако на практике разделение на подтипы имеет ограниченное клиническое значение.

Иммуногистохимия

Для диагностики МРЛ используют иммуногистохимические маркеры нейроэндокринной дифференцировки: хромогранин А, синаптофизин, CD56 (NCAM). В 80–90 % случаев экспрессируется фактор транскрипции TTF-1. Индекс пролиферации Ki-67 обычно превышает 50–80 %.

Клиническая картина

Симптоматика МРЛ обусловлена быстрым ростом первичной опухоли, внутригрудным распространением и отдалёнными метастазами. Заболевание часто выявляется на поздних стадиях.

Первичная опухоль

• Кашель (сухой или с мокротой, часто с прожилками крови).
• Одышка, связанная с обструкцией бронха или компрессией лёгочной ткани.
• Боль в грудной клетке, усиливающаяся при дыхании.
• Рецидивирующие пневмонии и ателектазы.

Синдром верхней полой вены

При сдавлении верхней полой вены опухолью или метастазами в средостении развивается отёк лица, шеи, верхних конечностей, расширение подкожных вен грудной стенки, цианоз.

Паранеопластические синдромы

МРЛ часто сопровождается паранеопластическими проявлениями, обусловленными секрецией опухолью биологически активных веществ:

• Синдром Иценко — Кушинга (эктопическая продукция АКТГ).
• Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ) — гипонатриемия, слабость, тошнота.
• Синдром Ламберта — Итона (миастенический синдром) — слабость проксимальных мышц конечностей, улучшающаяся после нагрузки.
• Гиперкальциемия (редко).

Метастатическое поражение

Метастазы МРЛ обнаруживаются уже на ранних стадиях. Наиболее частые локализации: лимфатические узлы средостения, печень, кости, головной мозг, надпочечники. Метастазы в головной мозг встречаются у 10–20 % пациентов на момент первичной диагностики и у 50–80 % — в течение заболевания.

Диагностика

Диагностика МРЛ включает клиническое, инструментальное и морфологическое исследование.

Лучевые методы

• Рентгенография грудной клетки — первичный скрининг, выявляет центрально расположенную опухоль, ателектаз, увеличение средостения.
• Компьютерная томография (КТ) грудной клетки — основной метод оценки распространённости первичной опухоли, поражения лимфоузлов и лёгких.
• Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ/КТ) — для выявления отдалённых метастазов.
• Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга — обязательна при подозрении на метастазы в мозг.

Морфологическая верификация

• Бронхоскопия с биопсией — стандартный метод получения материала.
• Трансторакальная пункционная биопсия под контролем КТ.
• Медиастиноскопия — при поражении лимфоузлов средостения.
• Цитологическое исследование мокроты — низкая чувствительность.

Стадирование

Используется двухстадийная классификация, предложенная Ветеранской администрацией (VA):

• Локализованная стадия (Limited Disease, LD) — опухоль ограничена одним гемитораксом, регионарными лимфоузлами средостения и надключичными лимфоузлами. Может быть облучена в пределах одного поля.
• Распространённая стадия (Extensive Disease, ED) — выход за пределы одного гемиторакса, наличие плеврального выпота, отдалённых метастазов.

Около 30–40 % пациентов имеют локализованную стадию на момент диагноза.

Лечение

Лечение МРЛ зависит от стадии и общего состояния пациента. Основные методы — химиотерапия и лучевая терапия. Хирургическое лечение применяется крайне редко, только при ранних стадиях (T1-2N0M0) и после тщательного отбора.

Химиотерапия

Является основой лечения. Стандартные схемы первой линии:

• Цисплатин/карбоплатин + этопозид — наиболее распространённый режим.
• Цисплатин + иринотекан — альтернатива, особенно при распространённой стадии.
• Карбоплатин + паклитаксел — реже.

Химиотерапия проводится в 4–6 циклов с интервалом 3–4 недели. Чувствительность к химиотерапии высокая — до 80–90 % при локализованной стадии и 60–70 % при распространённой. Однако рецидивы развиваются быстро, в течение 6–12 месяцев.

Лучевая терапия

• Торакальная лучевая терапия — применяется при локализованной стадии, обычно одновременно с химиотерапией (конкурентный режим). Улучшает локальный контроль и выживаемость.
• Профилактическое облучение головного мозга (ПОГМ) — рекомендуется пациентам с локализованной стадией после достижения полной ремиссии. Снижает риск развития метастазов в мозг на 50–60 %, но не улучшает общую выживаемость.

Иммунотерапия

С 2018–2019 годов в практику вошли ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (PD-1/PD-L1). Препараты:

• Атезолизумаб (в комбинации с химиотерапией первой линии при распространённой стадии).
• Дурвалумаб (в комбинации с химиотерапией, затем в качестве поддерживающей терапии).
• Пембролизумаб (при рецидивах).

Иммунотерапия улучшает общую выживаемость у части пациентов, особенно при высоком уровне PD-L1.

Таргетная терапия

На данный момент не имеет широкого применения при МРЛ, так как мутации, поддающиеся таргетному воздействию (например, EGFR, ALK), встречаются крайне редко. Ведутся исследования по ингибиторам PARP, BCL-2, а также антителам к DLL3.

Лечение рецидивов

При рецидивах (чувствительных — через 3 и более месяцев после завершения химиотерапии, или резистентных — менее 3 месяцев) применяют:

• Повторное назначение исходной схемы (при чувствительном рецидиве).
• Смена режима (топотекан, иринотекан, амрубицин, пембролизумаб).
• Клинические исследования новых препаратов.

Прогноз

Прогноз при МРЛ остаётся неблагоприятным. Медиана общей выживаемости:

• При локализованной стадии — 15–24 месяца.
• При распространённой стадии — 8–12 месяцев.
• 5-летняя выживаемость — менее 5–7 % для всех стадий.

Факторы, ухудшающие прогноз: распространённая стадия, плохое общее состояние (ECOG ≥ 2), потеря веса, наличие метастазов в головной мозг, резистентность к химиотерапии.

Профилактика

Основной метод профилактики МРЛ — отказ от курения. Снижение заболеваемости наблюдается через 10–15 лет после прекращения курения. Скрининг на МРЛ с помощью низкодозной КТ не рекомендован, так как заболевание быстро прогрессирует и часто выявляется уже на поздних стадиях.

Интересные факты

• МРЛ был впервые описан в 1926 году как «мелкоклеточный рак» патологоанатомами Барнардом и Смитом.
• В 1970-х годах была разработана двухстадийная система стадирования VA, которая остаётся стандартом до сих пор.
• МРЛ является одной из немногих опухолей, при которых профилактическое облучение головного мозга применяется даже при отсутствии симптомов метастазов.
• В 2020-х годах активно исследуются биспецифические антитела (например, тарлатамаб), направленные на CD3 и DLL3, которые показали многообещающие результаты при рецидивах.

Источники

• Клинические рекомендации «Рак лёгкого» (Минздрав РФ, 2021).
• WHO Classification of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart. 5th edition, 2021.
• NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Small Cell Lung Cancer, Version 3.2023.
• Travis W.D. et al. Introduction to the 2015 World Health Organization Classification of Tumors of the Lung, Pleura, Thymus, and Heart // Journal of Thoracic Oncology. 2015.
• van Meerbeeck J.P. et al. Small-cell lung cancer // The Lancet. 2011.
• Horn L. et al. First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer // New England Journal of Medicine. 2018.