Меропенем — карбапенемовый антибиотик¶

Меропенем (лат. Meropenemum) — полусинтетический антибактериальный препарат группы карбапенемов, обладающий широким спектром антимикробного действия и устойчивостью к большинству бета-лактамаз, включая ферменты расширенного спектра (ESBL) и класса B (металло-бета-лактамазы). Относится к жизненно важным лекарственным средствам. В России зарегистрирован под торговыми наименованиями «Меронем» (AstraZeneca), «Меропенем Каби», «Меропенем Сандоз» и дженериками российских производителей.

¶Химические свойства

Меропенем относится к 1-β-метилкарбапенемам — подклассу карбапенемов, в котором при азоте бета-лактамного кольца вместо гидроксиэтильной группы, характерной для имипенема, находится метильная группа. Молекулярная формула — C₁₇H₂₅N₃O₆S, молярная масса — 383,46 г/моль. Меропенем — первый карбапенем, разрешённый для внутривенного введения в виде монотерапии, поскольку в отличие от имипенема он не требует комбинации с ингибитором дегидропептидазы I (циластатином).

Препарат устойчив в кислой среде, что позволяет применять его внутривенно. Водные растворы стабильны в течение нескольких часов при комнатной температуре.

¶Механизм действия

Меропенем связывается с пенициллин-связывающими белками (ПСБ) бактерий и ингибирует их транспептидазную активность, нарушая синтез пептидогликана клеточной стенки. Это приводит к лизису бактериальной клетки. Препарат обладает бактерицидным действием в отношении большинства грамотрицательных и грамположительных бактерий.

Устойчивость к карбапенемам может быть обусловлена несколькими механизмами: продукцией карбапенемаз (KPC, NDM, OXA-48 и др.), нарушением проницаемости внешней мембраны (потеря поринов OmpK35/OmpK36 у энтеробактерий), а также модификацией ПСБ. В России распространённость штаммов, продуцирующих карбапенемазы, остаётся относительно невысокой по сравнению с рядом стран Южной Европы и Азии, однако регистрируются вспышки внутрибольничной резистентности.

¶Спектр действия

Меропенем активен в отношении широкого круга возбудителей:

• Грамотрицательные аэробные бактерии: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp., Serratia marcescens, Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis.
• Грамположительные аэробные бактерии: Staphylococcus aureus (включая метициллин-чувствительные штаммы), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis (умеренная активность).
• Анаэробы: Bacteroides fragilis, Clostridium spp., Peptostreptococcus spp.

Меропенем не активен в отношении метициллин-резистентных стафилококков (MRSA), ванкомицин-резистентных энтерококков (VRE), Stenotrophomonas maltophilia и Burkholderia cepacia. Активность в отношении Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter spp. сохраняется, но постепенно снижается в связи с глобальным ростом резистентности.

¶Фармакокинетика

При внутривенном введении максимальная концентрация в плазме достигается к концу инфузии. Биодоступность при парентеральном введении — 100%. Связывание с белками плазмы — около 2%. Период полувыведения составляет приблизительно 1 час (у взрослых), увеличиваясь при почечной недостаточности. Выводится преимущественно в неизменённом виде почками (около 70% за 12 часов), частично — с желчью. При клиренсе креатинина ниже 50 мл/мин требуется коррекция дозы.

¶Показания

Меропенем применяется при тяжёлых бактериальных инфекциях, вызванных чувствительной флорой:

• внебольничная и внутрибольничная пневмония, включая нозокомиальную;
• инфекции брюшной полости (перитонит, внутриабсцессные инфекции);
• инфекции мочевыводящих путей и пиелонефрит, включая осложнённые формы;
• бактериальный менингит;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• сепсис, включая бактериемию;
• эмпирическая терапия нейтропенической лихорадки.

Препарат относится к резервным антибиотикам и, как правило, назначается при неэффективности или непереносимости препаратов первого ряда. В России применение меропенема и других карбапенемов регламентировано клиническими рекомендациями Министерства здравоохранения и внутренними протоколами стационаров по контролю антимикробной резистентности.

¶Дозирование

Взрослым обычно назначают 0,5–1 г каждые 8 часов внутривенно струйно или капельно (инфузия в течение 15–30 минут при дозе 0,5 г и 30 минут при дозе 1 г). При менингите рекомендуется доза 2 г каждые 8 часов. Детям — 10–40 мг/кг каждые 8 часов в зависимости от показаний и возраста. Длительность курса определяется характером инфекции и обычно составляет 7–14 дней, при осложнённых инфекциях — до 21 дня.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Наиболее частые побочные реакции: тошнота, рвота, диарея, головная боль, местные реакции в месте введения (тромбофлебит, боль). Возможны аллергические реакции, включая анафилаксию, кожную сыпь, крапивницу. В редких случаях — судороги (особенно при почечной недостаточности и неадекватном снижении дозы), лейкопения, тромбоцитопения, повышение печёночных трансаминаз, псевдомембранозный колит.

Противопоказания: повышенная чувствительность к меропенему и другим карбапенемам, детский возраст до 3 месяцев (для некоторых лекарственных форм), тяжёлая почечная недостаточность без коррекции дозы. С осторожностью применяется при эпилепсии, заболеваниях центральной нервной системы, беременности. Проникает через плацентарный барьер, в грудное молоко — в незначительных количествах.

¶Место в клинической практике

Меропенем включён в перечень жизненно важных лекарственных средств РФ. Согласно клиническим рекомендациям, он является препаратом выбора при эмпирической терапии тяжёлых внутрибольничных инфекций, вызванных грамотрицательной флорой с высоким риском резистентности, включая штаммы Klebsiella pneumoniae, продуцирующие карбапенемазы. В стационарах России меропенем, как правило, отпускается по протоколам с ограничением выписки (так называемая «стюардесса антибиотиков» — антибиотик-стюард), что направлено на предотвращение развития устойчивости.

Источники:

• Государственный реестр лекарственных средств РФ.
• Инструкция по медицинскому применению препарата «Меронем» (AstraZeneca).
• Клинические рекомендации Министерства здравоохранения РФ «Антимикробная терапия внебольничных инфекций нижних дыхательных путей у взрослых».
• Машковский М. Д. Лекарственные средства. Практическое пособие.
• Р. В. Дёмин, Н. Б. Горошко. Карбапенемы: современные аспекты клинического применения.