Муковисцидоз (кистозный фиброз)¶

Муковисцидоз (кистозный фиброз, МВ) — тяжёлое наследственное заболевание, обусловленное мутацией гена CFTR (регулятора трансмембранной проводимости), при котором поражаются экзокринные железы — лёгкие, поджелудочная железа, печень, потовые железы, половые пути. Проявляется обструкцией дыхательных путей вязкой мокротой, хронической бактериальной инфекцией лёгких, экзокринной недостаточностью поджелудочной железы и повышенной концентрацией хлоридов в потовом секрете. По данным международных регистров, заболеваемость в России составляет около 1 на 8000–10 000 новорождённых; в России зарегистрировано более 7000 пациентов с муковисцидозом.

¶История

Впервые заболевание описал в 1936 году австрийский педиатр Доротея Ландстебер, а в 1938 году его подробно изучил американский врач Лоренс Ди (Lawrence Di Sant'Agnese), наблюдавший детей с нарушением обмена электролитов и хроническими лёгочными осложнениями. Термин «муковисцидоз» (mucoviscidosis) закрепился в 1950-х годах. Ген CFTR был клонирован в 1989 году группой под руководством Джона Риордана (John Riordan). В 1983 году в СССР была создана Всесоюзная программа борьбы с муковисцидозом, а в 1992 году — Российская федеральная программа «Муковисцидоз».

¶Генетика и патогенез

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу: ребёнок заболевает только при наследовании двух копий мутированного гена — по одной от каждого родителя. Носительство одной мутации встречается примерно у 1 из 25–30 человек европейского происхождения. Известно более 2000 мутаций гена CFTR, расположенного на хромосоме 7q31.2; в России наиболее часты F508del (около 70 % аллелей), W1282X, CFTRdele2,3 (218delAA), I1234V и N1303K.

Белок CFTR является хлоридным каналом апикальной мембраны эпителиоцитов. Его дефект приводит к нарушению транспорта хлоридов и воды, в результате чего секрет желез становится вязким и трудноотделяемым. В лёгких это вызывает обструкцию бронхов, формирование бронхоэктазов и хроническую инфекцию (чаще Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia). В поджелудочной железе протоки закупориваются, развивается фиброз и ферментативная недостаточность. Потовые железы выделяют избыток натрия и хлорида, что лежит в основе потового теста.

¶Классификация

По характеру поражения экзокринных желёз выделяют:

• Муковисцидоз лёгких — основная клиническая форма (около 80 % случаев).
• Муковисцидоз кишечника (мекониевый илеус новорождённых, синдром дистальной кишечной непроходимости).
• Смешанная лёгочно-кишечная форма.
• Атипичные (атеросклеротические) формы — изолированная экзокринная недостаточность поджелудочной железы, бронхоэктазы без панкреатической недостаточности, врождённая отсутствие семявыносящих протоков (CBAVD) у мужчин.

По тяжести течения различают лёгкое, среднетяжёлое и тяжёлое течение.

¶Клиническая картина

Симптомы варьируют в зависимости от генотипа и степени поражения органов. Типичные проявления:

• Лёгочные: продуктивный кашель, одышка, повторные пневмонии, бронхоэктазы, пневмоторакс, кровохарканье.
• Желудочно-кишечные: стеаторея (жирный блестящий стул), дефицит массы тела и роста, мекониевый илеус у новорождённых, сахарный диабет (муковисцидоз-ассоциированный, МВАСД), билиарный цирроз.
• Репродуктивные: у 95–98 % мужчин — азооспермия вследствие CBAVD; у части женщин снижена фертильность.
• Прочие: гипонатриемическая дегидратация в жару, остеопороз, полипы носа, гастроэзофагеальный рефлюкс.

¶Диагностика

Основной скрининг — потовый тест (проба с пилокарпином): концентрация хлоридов в потовом секрете ≥ 60 ммоль/л подтверждает диагноз. Дополнительно проводят генетический анализ с выявлением двух мутаций гена CFTR, рентгенографию и КТ лёгких, спирометрию, оценку нутритивного статуса, анализ кала на панкреатическую эластазу-1. Неонатальный скрининг на муковисцидоз включён в перечень обязательных исследований новорождённых в России с 2006 года (по уровню иммунореактивного трипсина).

¶Лечение

Полного излечения муковисцидоз не даёт, терапия пожизненная и комплексная:

• Муколитики: дорназа альфа (Пульмозим), ацетилцистеин, гипертонический раствор соли с ипратропия бромидом.
• Антибактериальная терапия: ингаляционный тобрамицин, ципрофлоксацин, внутривенные цефалоспорины и карбапенемы при обострениях; профилактика Pseudomonas.
• Заместительная терапия ферментами поджелудочной железы (креон и аналоги) при экзокринной недостаточности.
• Коррекция питания: высококалорийная диета, жирорастворимые витамины A, D, E, K, добавки.
• Физиотерапия: постуральный дренаж, дыхательная гимнастика, осцилляторные жилеты.
• Модуляторы CFTR: тикацафтор/ивакафтор (Кафтрио), лумакафтор/ивакафтор (Оркамби), теacaфтор/ивакафтор (Трикафта) — применяются при определённых мутациях и значительно улучшают функцию лёгких. В России с 2021 года действует программа дорогостоящего лекарственного обеспечения пациентов с муковисцидозом модуляторами CFTR.
• Хирургия: трансплантация лёгких при терминальной дыхательной недостаточности (в России выполняется в НИИ пульмонологии, ФНКЦ и ряде других центров).

¶Прогноз

Средняя продолжительность жизни пациентов в России за последние 20 лет выросла с 15–18 до более чем 30 лет и продолжает увеличиваться благодаря ранней диагностике и модуляторам CFTR. Ведущая причина смерти — прогрессирующая дыхательная недостаточность на фоне бронхоэктатической болезни.

¶Муковисцидоз в России

В России действует федеральная программа «Муковисцидоз» (утверждена в 1992 году, продлевается на очередные пятилетия), обеспечивающая диспансеризацию, бесплатное лекарственное обеспечение и централизованное наблюдение. Крупнейшие центры — НИИ пульмонологии ФМБА, Детская клиническая больница № 13 им. Н. Ф. Филатова, Санкт-Петербургский НИИ пульмонологии. Ежегодно 16 июня отмечается Всемирный день муковисцидоза.

Источники:

• Муковисцидоз: национальное руководство / под ред. Н. А. Мухина, А. Г. Чучалина. — М.: ГЭОТАР-Медиа.
• Клинические рекомендации «Муковисцидоз» (Минздрав России).
• Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry Annual Data Report.
• Европейское общество муковисцидоза (ECFS): Clinical Practice Guidelines.