Первичная цилиарная дискинезия¶

Первичная цилиарная дискинезия (ПЦД) — это генетически обусловленное заболевание, характеризующееся нарушением структуры и/или функции ресничек (цилий) эпителия дыхательных путей, а также других органов, где присутствуют реснитчатые клетки. В результате этого нарушения развивается хронический воспалительный процесс в респираторном тракте, часто сопровождающийся обратным расположением внутренних органов (situs inversus) и бесплодием. Заболевание относится к группе цилиопатий и наследуется преимущественно по аутосомно-рецессивному типу. Распространённость ПЦД составляет примерно 1 на 15 000–30 000 новорождённых, однако точные данные варьируются в зависимости от популяции.

¶История

Первые описания клинической картины, соответствующей ПЦД, относятся к началу XX века. В 1904 году швейцарский врач Эмиль Картагенер (Emil Kartagener) описал триаду симптомов, включающую хронический синусит, бронхоэктазы и обратное расположение внутренних органов. В 1933 году он опубликовал серию наблюдений, и синдром получил название синдром Картагенера. Однако лишь в 1970-х годах, с развитием электронной микроскопии, было установлено, что причиной заболевания является дефект ультраструктуры ресничек. В 1976 году шведский исследователь Бьёрн Афцелиус (Björn Afzelius) впервые выявил отсутствие динеиновых ручек в аксонемах ресничек у пациентов с синдромом Картагенера. В последующие десятилетия были идентифицированы гены, ответственные за развитие ПЦД, что позволило перейти от синдромального описания к молекулярно-генетической диагностике.

¶Этиология и патогенез

¶Генетические основы

ПЦД вызывается мутациями в генах, кодирующих белки, участвующие в сборке, структуре или функции ресничек. На сегодняшний день идентифицировано более 40 генов, ассоциированных с заболеванием. Наиболее частые мутации встречаются в генах DNAI1, DNAH5, DNAH11, CCDC39, CCDC40 и RSPH4A. Наследование в подавляющем большинстве случаев аутосомно-рецессивное, хотя описаны редкие X-сцепленные и аутосомно-доминантные формы. Генетическая гетерогенность объясняет вариабельность клинических проявлений.

¶Патофизиология

Реснички представляют собой микроскопические выросты на поверхности клеток, которые выполняют функцию очищения слизистой оболочки от чужеродных частиц и микроорганизмов (мукоцилиарный клиренс). В норме реснички совершают ритмичные координированные движения, обеспечивая продвижение слизи вверх по дыхательным путям. При ПЦД из-за структурных дефектов (например, отсутствие динеиновых ручек, нарушение радиальных спиц, дефекты центральных микротрубочек) реснички либо неподвижны, либо двигаются хаотично и неэффективно. Это приводит к застою слизи, хроническому воспалению, рецидивирующим инфекциям и формированию бронхоэктазов. У части пациентов нарушение функции ресничек затрагивает также сперматозоиды (бесплодие у мужчин) и реснички фаллопиевых труб (бесплодие у женщин). В эмбриональном периоде дефект ресничек может нарушить нормальное вращение внутренних органов, что приводит к их обратному расположению (situs inversus) у 40–50 % пациентов.

¶Клиническая картина

¶Респираторные проявления

• Хронический ринит и синусит — часто с рождения, заложенность носа, слизисто-гнойные выделения.
• Рецидивирующие отиты — особенно в детском возрасте, могут приводить к снижению слуха.
• Хронический кашель — продуктивный, с трудноотделяемой мокротой, усиливается по утрам.
• Бронхоэктазы — необратимое расширение бронхов, выявляемое при компьютерной томографии (КТ) высокого разрешения. Формируются обычно к подростковому или взрослому возрасту.
• Пневмонии и бронхиты — частые инфекции нижних дыхательных путей.

¶Внереспираторные проявления

• Situs inversus — обратное расположение внутренних органов (сердце справа, печень слева и т. д.). В сочетании с респираторными симптомами образует синдром Картагенера.
• Бесплодие — у мужчин обусловлено астенозооспермией (неподвижностью сперматозоидов), у женщин — нарушением транспорта яйцеклетки.
• Гидроцефалия — встречается редко, связана с нарушением циркуляции спинномозговой жидкости.
• Поликистоз почек — в некоторых случаях, при мутациях в определённых генах.

¶Диагностика

¶Клинические критерии

Диагноз ПЦД основывается на сочетании характерных симптомов (хронический ринит, синусит, отит, кашель, бронхоэктазы) и наличии situs inversus или семейного анамнеза. Однако у 50–60 % пациентов situs inversus отсутствует, что затрудняет раннюю диагностику.

¶Лабораторные и инструментальные методы

• Носовой оксид азота (nNO) — скрининговый тест: у пациентов с ПЦД уровень nNO значительно снижен (обычно < 50 нл/мин). Чувствительность метода высока, но специфичность ограничена.
• Электронная микроскопия — исследование биоптата слизистой оболочки носа или бронхов позволяет выявить ультраструктурные дефекты ресничек (отсутствие динеиновых ручек, нарушение радиальных спиц и др.). Однако у части пациентов (до 30 %) ультраструктура может быть нормальной.
• Генетическое тестирование — секвенирование панели генов, ассоциированных с ПЦД, или полное экзомное секвенирование. Позволяет подтвердить диагноз в 70–80 % случаев.
• Видеомикроскопия — оценка частоты и характера биения ресничек в живых клетках. Метод требует специального оборудования и опыта.
• КТ грудной клетки — выявляет бронхоэктазы, утолщение стенок бронхов, признаки хронического бронхита.
• Спирометрия — может показать обструктивные или рестриктивные изменения, но не является специфичной.

¶Лечение

¶Медикаментозная терапия

• Антибиотики — системные или ингаляционные (например, тобрамицин, колистин) для лечения и профилактики инфекций. Выбор зависит от результатов микробиологического исследования мокроты.
• Муколитики — ацетилцистеин, дорназа альфа (рекомбинантная ДНКаза) для разжижения мокроты.
• Бронходилататоры — при наличии бронхиальной обструкции.
• Противовоспалительные препараты — ингаляционные кортикостероиды при сопутствующей астме или аллергическом рините.

¶Физиотерапия и реабилитация

• Кинезитерапия — ежедневные упражнения для улучшения отхождения мокроты (аутодренаж, перкуссионный массаж, использование дыхательных тренажёров).
• Постуральный дренаж — дренажные положения для облегчения эвакуации слизи.
• Ингаляции — увлажнённый кислород, гипертонический раствор натрия хлорида.

¶Хирургическое лечение

• Лобэктомия — удаление сегмента или доли лёгкого при локализованных бронхоэктазах, не поддающихся консервативной терапии.
• Трансплантация лёгких — в терминальной стадии дыхательной недостаточности.
• Коррекция situs inversus — не требуется, так как обратное расположение органов не влияет на функцию.

¶Поддерживающая терапия

• Вакцинация против пневмококка, гриппа, коклюша и других респираторных инфекций.
• Регулярное наблюдение пульмонолога, отоларинголога, генетика.
• Лечение бесплодия — вспомогательные репродуктивные технологии (ЭКО, ИКСИ).

¶Прогноз

Прогноз при ПЦД варьируется в зависимости от тяжести поражения лёгких и своевременности лечения. При ранней диагностике и адекватной терапии многие пациенты доживают до среднего возраста, сохраняя удовлетворительное качество жизни. Однако прогрессирование бронхоэктазов и развитие лёгочной гипертензии могут привести к дыхательной недостаточности. Средняя продолжительность жизни несколько снижена по сравнению с общей популяцией, но точные данные ограничены. Основными причинами смерти являются инфекционные осложнения и дыхательная недостаточность.

¶Интересные факты

• Синдром Картагенера (триада: situs inversus, хронический синусит, бронхоэктазы) является частным случаем ПЦД и встречается примерно у 50 % пациентов.
• У некоторых пациентов с ПЦД наблюдается нормальная функция ресничек в определённых органах, что объясняется компенсаторными механизмами или мозаицизмом.
• Исследования на мышах с мутациями в генах, ассоциированных с ПЦД, показали, что нарушение ресничек может приводить к аномалиям развития мозга, включая гидроцефалию.
• В 2020 году российские учёные из Медико-генетического научного центра имени академика Н. П. Бочкова описали новые мутации в гене DNAH5 у пациентов с ПЦД, что расширило понимание генетической структуры заболевания в российской популяции.

¶Источники

1. Afzelius B. A. A human syndrome caused by immotile cilia // Science. — 1976. — Vol. 193, № 4250. — P. 317–319.
2. Kartagener M. Zur Pathogenese der Bronchiektasien: Bronchiektasien bei Situs viscerum inversus // Beiträge zur Klinik der Tuberkulose. — 1933. — Bd. 83, № 4. — S. 489–501.
3. Leigh M. W., Ferkol T. W., Davis S. D. et al. Primary ciliary dyskinesia: clinical features and diagnosis // European Respiratory Journal. — 2016. — Vol. 47, № 3. — P. 639–652.
4. Knowles M. R., Zariwala M. A., Leigh M. W. Primary ciliary dyskinesia // Clinics in Chest Medicine. — 2016. — Vol. 37, № 3. — P. 449–461.
5. Lucas J. S., Burgess A., Mitchison H. M. et al. Diagnosis and management of primary ciliary dyskinesia // Archives of Disease in Childhood. — 2014. — Vol. 99, № 9. — P. 850–856.
6. Медико-генетический научный центр имени академика Н. П. Бочкова. Молекулярно-генетическая диагностика первичной цилиарной дискинезии // Методические рекомендации. — Москва, 2021.