Колистин

Колистин — это антибиотик полимиксиновой группы, обладающий бактерицидным действием в отношении грамотрицательных бактерий. Относится к классу полимиксинов, представляет собой смесь полипептидных антибиотиков (колистин A и колистин B), продуцируемых бактериями Bacillus polymyxa subsp. colistinus. В клинической практике используется в виде двух форм: колистина сульфата (для местного и перорального применения) и колистиметата натрия (для парентерального и ингаляционного введения). Колистин считается антибиотиком «последнего резерва» для лечения инфекций, вызванных полирезистентными грамотрицательными микроорганизмами, в частности Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii и Klebsiella pneumoniae.

История

Колистин был открыт в 1947 году японским учёным Юкио Кояма, который выделил его из культуры Bacillus polymyxa var. colistinus. Первоначально антибиотик получил название «колистин» в честь бактерии-продуцента. В 1950-х годах он начал применяться в клинической практике, в основном в Японии и Европе, для лечения кишечных инфекций и инфекций мочевыводящих путей.

В 1960–1970-х годах, с появлением менее токсичных антибиотиков (аминогликозидов, цефалоспоринов), колистин был практически вытеснен из системного применения из-за высокой нефротоксичности и нейротоксичности. Однако с конца 1990-х годов, в связи с глобальным распространением полирезистентных грамотрицательных бактерий, интерес к колистину возродился. Он вновь стал использоваться как антибиотик «последней надежды», особенно в отделениях интенсивной терапии и реанимации.

Химическая структура и свойства

Колистин представляет собой поликатионный циклический полипептид, состоящий из 10 аминокислот, соединённых в кольцо, с жирнокислотным хвостом. Молекулярная формула колистина A — C₅₃H₁₀₀N₁₆O₁₃, колистина B — C₅₂H₉₈N₁₆O₁₃. Молекулярная масса — около 1150–1200 Да.

Антибиотик обладает амфифильными свойствами: гидрофильная полипептидная часть взаимодействует с липополисахаридами (ЛПС) наружной мембраны грамотрицательных бактерий, а гидрофобный жирнокислотный хвост встраивается в мембрану, нарушая её целостность. Это приводит к быстрому лизису бактериальной клетки.

Колистин стабилен в кислой среде, но разрушается при щелочном pH. Он плохо растворим в воде, поэтому для парентерального введения используется пролекарство — колистиметат натрия, который в организме гидролизуется до активного колистина.

Механизм действия

Колистин оказывает бактерицидное действие, разрушая наружную и цитоплазматическую мембраны грамотрицательных бактерий. Механизм включает несколько этапов:

1. Связывание с липополисахаридами (ЛПС). Положительно заряженные аминогруппы колистина электростатически взаимодействуют с отрицательно заряженными фосфатными группами липида A ЛПС, вытесняя ионы кальция и магния, стабилизирующие мембрану.
2. Встраивание в мембрану. Гидрофобный хвост колистина проникает в липидный бислой, нарушая его упорядоченную структуру.
3. Образование пор. Молекулы колистина агрегируются, формируя трансмембранные каналы, через которые происходит неконтролируемый выход ионов (калия, фосфатов) и мелких молекул из клетки.
4. Лизис клетки. Потеря мембранного потенциала и осмотический дисбаланс приводят к гибели бактерии.

Колистин также связывает эндотоксины (ЛПС), что может снижать системную воспалительную реакцию при сепсисе, хотя этот эффект клинически не всегда значим.

Спектр активности

Колистин активен преимущественно против грамотрицательных бактерий. К нему чувствительны:

• Pseudomonas aeruginosa (включая штаммы, резистентные к карбапенемам)
• Acinetobacter baumannii (включая мультирезистентные штаммы)
• Klebsiella pneumoniae (включая продуцентов карбапенемаз)
• Escherichia coli
• Enterobacter spp.
• Salmonella spp.
• Shigella spp.
• Haemophilus influenzae

Грамположительные бактерии (стафилококки, стрептококки) и анаэробы (например, Bacteroides fragilis) к колистину устойчивы. Также нечувствительны Proteus spp., Providencia spp., Serratia marcescens, Burkholderia cepacia и Neisseria spp.

Фармакокинетика

Колистин плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта, поэтому перорально применяется только для деконтаминации кишечника. При парентеральном введении (внутривенно или внутримышечно) колистиметат натрия гидролизуется в плазме крови до активного колистина. Период полувыведения составляет 2–4 часа у пациентов с нормальной функцией почек, но значительно удлиняется при почечной недостаточности.

Колистин плохо проникает в ткани: концентрации в лёгких, костях, спинномозговой жидкости низкие. Для лечения менингита требуется интратекальное или интравентрикулярное введение. При ингаляционном применении (через небулайзер) создаются высокие концентрации в бронхоальвеолярной жидкости, что используется для лечения вентилятор-ассоциированных пневмоний, вызванных полирезистентными возбудителями.

Выводится преимущественно почками путём клубочковой фильтрации, частично в неизменённом виде.

Клиническое применение

Колистин применяется в случаях, когда другие антибиотики неэффективны или недоступны. Основные показания:

• Инфекции, вызванные полирезистентными грамотрицательными бактериями (сепсис, вентилятор-ассоциированная пневмония, инфекции мочевыводящих путей, интраабдоминальные инфекции, инфекции кожи и мягких тканей).
• Муковисцидоз — ингаляционный колистин используется для подавления хронической инфекции Pseudomonas aeruginosa у пациентов с муковисцидозом.
• Деконтаминация кишечника — пероральный колистин применяется для селективной деконтаминации желудочно-кишечного тракта у пациентов в отделениях интенсивной терапии (с целью профилактики вентилятор-ассоциированной пневмонии).
• Менингит — интратекальное или интравентрикулярное введение колистина при менингитах, вызванных полирезистентными Acinetobacter baumannii.

Колистин часто комбинируют с другими антибиотиками (карбапенемами, рифампицином, амикацином, фосфомицином) для усиления эффекта и снижения риска развития резистентности.

Резистентность

Устойчивость к колистину развивается реже, чем к другим антибиотикам, но в последние годы её распространение растёт. Основные механизмы резистентности:

• **Мутации в генах mcr (mobilized colistin resistance)** — плазмидные гены, кодирующие ферменты, модифицирующие липид A (добавление фосфоэтаноламина), что снижает связывание колистина. Ген mcr-1 впервые обнаружен в Китае в 2015 году, затем выявлен в Европе, Азии и Америке. Плазмидная передача делает резистентность потенциально быстрой и широко распространённой.
• Мутации в хромосомных генах (pmrA, pmrB, phoP, phoQ, mgrB) — изменяют регуляцию систем двухкомпонентной передачи сигнала, что приводит к модификации ЛПС и снижению аффинности колистина.
• Гетерорезистентность — наличие в популяции бактерий субпопуляции устойчивых клеток, что может приводить к неэффективности терапии.

Побочные эффекты

Основные ограничения применения колистина связаны с его токсичностью:

• Нефротоксичность — наиболее частый и значимый побочный эффект. Развивается у 20–50 % пациентов, получающих системный колистин. Проявляется повышением уровня креатинина и мочевины, снижением скорости клубочковой фильтрации. Обычно обратима после отмены препарата, но может потребовать заместительной почечной терапии.
• Нейротоксичность — встречается реже (около 7 %), проявляется парестезиями, головокружением, атаксией, нарушением речи, спутанностью сознания, в тяжёлых случаях — судорогами и апноэ. Риск выше у пациентов с почечной недостаточностью и при использовании высоких доз.
• Аллергические реакции — кожная сыпь, зуд, крапивница, редко — анафилаксия.
• Местные реакции — боль и флебит в месте внутривенного введения.
• При ингаляционном введении — кашель, бронхоспазм, одышка.

Формы выпуска и дозирование

Колистин выпускается в виде:

• Порошка для приготовления раствора для инъекций (колистиметат натрия) — флаконы по 1 млн, 2 млн, 3 млн МЕ.
• Порошка для приготовления суспензии для ингаляций (колистиметат натрия) — флаконы по 1 млн, 2 млн МЕ.
• Таблеток и капсул (колистина сульфат) — для перорального применения (в России не зарегистрированы, используются в некоторых странах).
• Мази и глазных капель (колистина сульфат) — для местного применения.

Дозировка зависит от массы тела, функции почек и тяжести инфекции. Для системного применения нагрузочная доза обычно составляет 9 млн МЕ, затем поддерживающая — 4,5 млн МЕ каждые 12 часов (с коррекцией при почечной недостаточности). Ингаляционно назначают 1–2 млн МЕ 2–3 раза в сутки.

Статус в России

В Российской Федерации колистин зарегистрирован как лекарственное средство, входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП). Применяется строго по назначению врача, преимущественно в стационарных условиях, в отделениях реанимации и интенсивной терапии. В связи с ростом антибиотикорезистентности, колистин рассматривается как резервный антибиотик, и его использование регулируется клиническими рекомендациями.

См. также

• Полимиксины
• Антибиотикорезистентность
• Pseudomonas aeruginosa
• Acinetobacter baumannii
• Klebsiella pneumoniae

Источники

• Государственный реестр лекарственных средств (ГРЛС) Минздрава РФ.
• Клинические рекомендации «Рациональное применение антибиотиков в стационаре» (2023).
• Falagas M.E., Kasiakou S.K. Colistin: the revival of polymyxins for the management of multidrug-resistant gram-negative bacterial infections // Clinical Infectious Diseases. — 2005. — Vol. 40, № 9. — P. 1333–1341.
• Nation R.L., Li J. Colistin in the 21st century // Current Opinion in Infectious Diseases. — 2009. — Vol. 22, № 6. — P. 535–543.
• Liu Y.Y., Wang Y., Walsh T.R., et al. Emergence of plasmid-mediated colistin resistance mechanism MCR-1 in animals and human beings in China: a microbiological and molecular biological study // The Lancet Infectious Diseases. — 2016. — Vol. 16, № 2. — P. 161–168.
• Инструкция по медицинскому применению препарата «Колистин» (РЛС).