Рецептор тиреотропного гормона

Рецептор тиреотропного гормона (TSHR, от англ. thyroid-stimulating hormone receptor) — это мембранный белок, относящийся к семейству рецепторов, сопряжённых с G-белком (GPCR), который связывает тиреотропный гормон (ТТГ, или тиреостимулирующий гормон) и опосредует его действие на клетки-мишени. Основная функция рецептора заключается в регуляции синтеза и секреции тиреоидных гормонов (тироксина и трийодтиронина) щитовидной железой, а также в контроле её роста и дифференцировки. TSHR экспрессируется преимущественно на базолатеральной мембране тиреоцитов — фолликулярных клеток щитовидной железы, но также обнаружен в небольших количествах в других тканях, включая жировую ткань, кости, сердце и клетки иммунной системы.

Структура и кодирующий ген

Рецептор тиреотропного гормона кодируется геном TSHR, расположенным на длинном плече 14-й хромосомы человека (локус 14q31.1). Ген состоит из 10 экзонов и занимает около 60 тысяч пар оснований. Зрелый белок состоит из 764 аминокислотных остатков и имеет молекулярную массу около 85 кДа.

Доменная организация

TSHR, как и другие рецепторы класса A GPCR, имеет характерную структуру, состоящую из трёх основных доменов:

1. Внеклеточный домен (N-концевой) — крупный фрагмент (около 400 аминокислот), содержащий девять лейцин-богатых повторов (LRR, от англ. leucine-rich repeats). Этот домен отвечает за связывание тиреотропного гормона. Он включает несколько участков гликозилирования и дисульфидных связей, стабилизирующих его конформацию.
2. Трансмембранный домен — семь α-спиральных сегментов, пронизывающих клеточную мембрану. Этот участок обеспечивает передачу сигнала внутрь клетки после активации рецептора.
3. Внутриклеточный домен (C-концевой) — короткий цитоплазматический фрагмент, взаимодействующий с G-белками и участвующий в интернализации рецептора.

Особенностью TSHR является наличие так называемого «шарнирного» участка (англ. hinge region) между внеклеточным и трансмембранным доменами, который играет роль в конформационных изменениях при активации.

Механизм активации и сигнальные пути

Связывание тиреотропного гормона с внеклеточным доменом TSHR вызывает конформационные изменения, которые передаются на трансмембранный домен. Это приводит к активации внутриклеточных G-белков, преимущественно Gαs и Gαq/11.

Каскад через Gαs

Активация Gαs стимулирует аденилатциклазу, что повышает уровень циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в клетке. цАМФ, в свою очередь, активирует протеинкиназу A (PKA), которая фосфорилирует множество белков-мишеней, включая транскрипционные факторы (например, CREB). Этот путь контролирует:

• экспрессию генов, кодирующих тиреоидную пероксидазу (TPO), тиреоглобулин (Tg) и натрий-йодидный симпортер (NIS);
• синтез и секрецию тиреоидных гормонов;
• пролиферацию тиреоцитов.

Каскад через Gαq/11

Активация Gαq/11 запускает фосфолипазу C (PLC), что ведёт к образованию инозитолтрифосфата (IP3) и диацилглицерола (DAG). IP3 вызывает высвобождение кальция из внутриклеточных депо, а DAG активирует протеинкиназу C (PKC). Этот путь вносит вклад в регуляцию клеточного роста и дифференцировки.

Помимо канонических путей, TSHR может активировать MAPK/ERK-сигналинг, PI3K/Akt-каскад и другие пути, что обеспечивает разнообразие клеточных ответов.

Физиологическая роль

Основная функция TSHR — обеспечение ответа щитовидной железы на тиреотропный гормон, вырабатываемый передней долей гипофиза. ТТГ стимулирует:

• захват йодида тиреоцитами через NIS;
• синтез тиреоглобулина и тиреоидной пероксидазы;
• окисление йодида и его включение в тиреоглобулин;
• протеолиз тиреоглобулина с высвобождением тироксина (T4) и трийодтиронина (T3);
• пролиферацию и гипертрофию фолликулярных клеток.

Вне щитовидной железы TSHR участвует в регуляции метаболизма жировой ткани (стимуляция липолиза), ремоделировании костной ткани (активация остеокластов) и модуляции иммунного ответа. Однако физиологическое значение этих эффектов остаётся предметом исследований.

Патологии, связанные с рецептором

Нарушения структуры или функции TSHR приводят к различным заболеваниям щитовидной железы, включая аутоиммунные, онкологические и наследственные.

Аутоиммунные заболевания

• Болезнь Грейвса (диффузный токсический зоб) — аутоиммунное заболевание, при котором вырабатываются стимулирующие антитела к TSHR (TSHR-Ab). Эти антитела имитируют действие ТТГ, вызывая избыточную продукцию тиреоидных гормонов и гиперплазию щитовидной железы. Болезнь Грейвса является наиболее частой причиной гипертиреоза.
• Аутоиммунный тиреоидит (тиреоидит Хашимото) — в некоторых случаях могут присутствовать блокирующие антитела к TSHR, которые ингибируют связывание ТТГ и способствуют гипотиреозу.

Мутации гена TSHR

• Активирующие мутации — приводят к конститутивной активности рецептора, независимо от ТТГ. Это может вызывать:
• семейный неаутоиммунный гипертиреоз (редкое наследственное заболевание);
• токсические аденомы щитовидной железы (солитарные узлы, автономно продуцирующие гормоны);
• некоторые формы рака щитовидной железы (например, фолликулярный рак).
• Инактивирующие мутации — снижают чувствительность рецептора к ТТГ или его способность передавать сигнал. Клинически проявляются:
• резистентностью к тиреотропному гормону (гипотиреоз с нормальным или повышенным уровнем ТТГ);
• врождённым гипотиреозом (в тяжёлых случаях);
• гиперплазией щитовидной железы (компенсаторная реакция).

Онкологические заболевания

Экспрессия TSHR часто сохраняется в дифференцированных формах рака щитовидной железы (папиллярный, фолликулярный), что используется в диагностике и терапии. Радиоактивный йод и супрессивная терапия левотироксином основаны на сохранении функциональности рецептора. В анапластическом раке щитовидной железы экспрессия TSHR, как правило, утрачивается.

Диагностическое и терапевтическое значение

Определение уровня антител к TSHR (TSHR-Ab) используется в диагностике болезни Грейвса и дифференциальной диагностике гипертиреоза. Высокий титр стимулирующих антител является специфичным маркёром этого заболевания.

Молекулярное тестирование мутаций гена TSHR применяется при подозрении на наследственные формы гипертиреоза или резистентности к ТТГ, а также при оценке узловых образований щитовидной железы.

В терапии заболевания, связанные с TSHR, лечатся:

• тиреостатическими препаратами (тиамазол, пропилтиоурацил) при гипертиреозе;
• радиоактивным йодом (I-131) для деструкции избыточной ткани щитовидной железы;
• хирургическим удалением (тиреоидэктомия) при злокачественных новообразованиях или неэффективности консервативной терапии;
• заместительной терапией левотироксином при гипотиреозе.

Интересные факты

• Рецептор тиреотропного гормона является одной из главных мишеней для аутоантител при болезни Грейвса, что делает его уникальным среди GPCR — большинство других рецепторов этого семейства не вовлечены в столь частые аутоиммунные реакции.
• TSHR экспрессируется в орбитальной жировой ткани и фибробластах, что объясняет развитие офтальмопатии Грейвса (экзофтальм) у пациентов с болезнью Грейвса.
• В 2020 году были разработаны низкомолекулярные антагонисты TSHR (например, препарат анти-TSHR), проходящие клинические испытания для лечения гипертиреоза.
• У некоторых животных, например у мышей, нокаут гена TSHR приводит к карликовости и нарушению развития костной ткани, что указывает на роль рецептора в росте и метаболизме.

Источники

• Davies T.F., Yin X., Latif R. The TSH receptor — a paradigm for receptor research. Endocrine Reviews, 2020.
• Kleinau G., Krause G. The TSH receptor: structure, function, and disease. Molecular and Cellular Endocrinology, 2009.
• Smith T.J., Hegedüs L. Graves’ disease. New England Journal of Medicine, 2016.
• Paschke R., Ludgate M. The thyrotropin receptor in thyroid disease. Nature Reviews Endocrinology, 2011.
• Vassart G., Dumont J.E. The thyrotropin receptor and the regulation of thyrocyte function and growth. Endocrine Reviews, 1992.