Синдром Линча

Синдром Линча (также известный как наследственный неполипозный колоректальный рак, HNPCC) — это наследственное аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся предрасположенностью к развитию злокачественных новообразований, преимущественно толстой кишки (колоректального рака), а также ряда других органов (эндометрия, яичников, желудка, тонкой кишки, мочевыводящих путей, желчных протоков, головного мозга). Синдром обусловлен мутациями в генах системы репарации неспаренных оснований ДНК (MMR), что приводит к геномной нестабильности и ускоренному накоплению раковых клеток.

История открытия

Впервые связь между семейной предрасположенностью к раку толстой кишки и отсутствием множественных полипов (в отличие от семейного аденоматозного полипоза) была описана в 1913 году американским патологом Альдо Вартином. Однако систематическое изучение заболевания началось в 1960-х годах, когда американский врач Генри Линч и его коллеги подробно описали несколько семей с высокой частотой колоректального рака и рака эндометрия. В 1984 году термин «синдром Линча» был предложен для обозначения этого наследственного заболевания. В 1990-х годах были идентифицированы основные гены, мутации в которых вызывают синдром (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), что позволило разработать методы молекулярно-генетической диагностики.

Этиология и патогенез

Синдром Линча вызывается наследственными мутациями в генах, кодирующих белки системы репарации неспаренных оснований ДНК (MMR). Эта система исправляет ошибки, возникающие при репликации ДНК, особенно в участках с повторяющимися последовательностями нуклеотидов (микросателлитах). При нарушении работы MMR-системы в клетках накапливаются мутации, что приводит к феномену микросателлитной нестабильности (MSI). MSI является маркером синдрома Линча и способствует активации онкогенов и инактивации генов-супрессоров опухолей, что в конечном итоге ведет к злокачественной трансформации клеток эпителия.

Генетические основы

• MLH1 (mutL homolog 1) — наиболее часто мутирующий ген (около 40% случаев).
• MSH2 (mutS homolog 2) — второй по частоте (около 40% случаев).
• MSH6 (mutS homolog 6) — мутации встречаются реже (около 10% случаев), но ассоциированы с более поздним началом заболевания.
• PMS2 (postmeiotic segregation increased 2) — мутации редки (около 5% случаев), но связаны с более высоким риском рака эндометрия.
• EPCAM — делеции в гене EPCAM могут приводить к эпигенетическому сайленсингу гена MSH2.

Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу: для развития предрасположенности достаточно мутации в одной копии гена. Риск передачи мутации потомству составляет 50%. Пенетрантность (вероятность развития рака у носителя мутации) высока, но неполная: у мужчин к 70 годам риск колоректального рака достигает 60–80%, у женщин — 40–60%.

Клинические проявления

Основным проявлением синдрома Линча является колоректальный рак, который развивается в среднем в возрасте 40–45 лет (на 20–30 лет раньше, чем спорадические формы). Характерной особенностью является локализация опухоли в правой половине толстой кишки (восходящая ободочная, слепая кишка). У женщин часто встречается рак эндометрия, который может быть первым или единственным проявлением синдрома.

Экстраколоректальные опухоли

Помимо рака толстой кишки и эндометрия, у пациентов с синдромом Линча повышен риск развития:

• Рак яичников (риск 10–15%).
• Рак желудка (особенно кишечного типа).
• Рак тонкой кишки (редкий, но риск повышен в 100 раз).
• Рак мочевыводящих путей (почечная лоханка, мочеточники).
• Рак желчных протоков (холангиокарцинома).
• Рак поджелудочной железы.
• Рак головного мозга (глиобластома, астроцитома).
• Рак сальных желез кожи (синдром Мюир-Торре — вариант синдрома Линча с множественными опухолями сальных желез).

Диагностика

Диагностика синдрома Линча основывается на комбинации клинических, семейных и молекулярно-генетических данных.

Клинические критерии

• Амстердамские критерии I (1990): три или более родственника с колоректальным раком, один из которых является родственником первой степени родства, два поколения поражены, один случай диагностирован до 50 лет.
• Амстердамские критерии II (1999): расширены на рак эндометрия, тонкой кишки, мочеточников, почечной лоханки.
• Критерии Бетесды (2004): включают возраст до 50 лет, наличие синхронных или метахронных колоректальных раков, семейный анамнез рака эндометрия и других HNPCC-ассоциированных опухолей.

Лабораторные и инструментальные методы

• Иммуногистохимическое исследование (ИГХ) опухолевой ткани на экспрессию белков MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2). Отсутствие окрашивания одного из белков указывает на мутацию в соответствующем гене.
• Анализ микросателлитной нестабильности (MSI) — определение длины повторяющихся последовательностей ДНК в опухоли. Высокая MSI (MSI-H) характерна для синдрома Линча.
• Молекулярно-генетическое тестирование — секвенирование генов MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM для выявления патогенных мутаций. Проводится на образцах крови или слюны.

Скрининг

Для носителей мутаций рекомендуется регулярный скрининг:

• Колоноскопия каждые 1–2 года, начиная с 20–25 лет (или на 5 лет раньше самого раннего случая рака в семье).
• Гинекологический скрининг (трансвагинальное УЗИ, биопсия эндометрия) ежегодно с 30–35 лет.
• Гастроскопия с биопсией — каждые 3–5 лет с 30–35 лет.
• УЗИ органов брюшной полости — ежегодно.
• Анализ мочи на цитологию — ежегодно.

Лечение

Лечение рака при синдроме Линча не отличается от лечения спорадических форм на ранних стадиях, однако имеет особенности.

Хирургическое лечение

• Колоректальный рак: предпочтительна расширенная резекция (субтотальная колэктомия) из-за высокого риска метахронных опухолей в оставшейся части кишки. При раке эндометрия — гистерэктомия с двусторонней сальпингоофорэктомией.
• Профилактическая хирургия: у женщин с мутациями может рассматриваться превентивная гистерэктомия и оофорэктомия после завершения деторождения.

Химиотерапия

Опухоли с MSI-H часто обладают повышенной чувствительностью к некоторым химиопрепаратам (например, иринотекан, оксалиплатин) и резистентностью к другим (например, фторурацил). В последние годы активно применяются ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (пембролизумаб, ниволумаб), которые показали высокую эффективность при лечении метастатического колоректального рака с MSI-H.

Прогноз

Прогноз при синдроме Линча зависит от стадии выявления опухоли и регулярности скрининга. При своевременном обнаружении (I–II стадии) пятилетняя выживаемость превышает 90%. При метастатическом раке прогноз хуже, но применение иммунотерапии улучшает исходы. Риск развития второго первичного рака (метахронного) у носителей мутаций высок, особенно в толстой кишке и эндометрии.

Эпидемиология

Синдром Линча является наиболее распространенной формой наследственного рака толстой кишки. Он встречается у 1 из 300–500 человек в общей популяции и составляет около 3–5% всех случаев колоректального рака. Распространенность мутаций в генах MMR среди населения России оценивается в 0,2–0,5%, однако точные данные ограничены.

Значение и профилактика

Синдром Линча имеет большое клиническое значение, так как позволяет выявлять предрасположенность к раку на доклинической стадии и проводить эффективные профилактические мероприятия. Внедрение генетического тестирования в клиническую практику позволяет снизить заболеваемость и смертность от колоректального рака и других ассоциированных опухолей. В России с 2021 года проводятся пилотные проекты по скринингу синдрома Линча у пациентов с колоректальным раком в возрасте до 50 лет.

Источники

• Lynch H.T., de la Chapelle A. Hereditary colorectal cancer. New England Journal of Medicine, 2003.
• Vasen H.F.A. et al. Revised guidelines for the clinical management of Lynch syndrome. Journal of Medical Genetics, 2013.
• Boland C.R., Goel A. Microsatellite instability in colorectal cancer. Gastroenterology, 2010.
• Клинические рекомендации «Колоректальный рак». Минздрав РФ, 2020.
• Национальное руководство по онкологии. Под ред. В.И. Чиссова, 2018.