Синдром Пфайфера

Синдром Пфайфера — это редкое генетическое заболевание, относящееся к группе краниосиностозов, при котором происходит преждевременное сращение черепных швов, что приводит к деформации черепа и лицевого скелета. Заболевание также характеризуется аномалиями развития кистей и стоп, такими как сращение пальцев (синдактилия) и их утолщение. Синдром назван в честь немецкого врача Рудольфа Пфайфера, впервые описавшего его в 1964 году.

История

Впервые синдром был описан немецким педиатром Рудольфом Пфайфером в 1964 году на примере восьми пациентов из трёх поколений одной семьи. Пфайфер выделил характерные признаки: преждевременное сращение черепных швов, широкие и короткие большие пальцы рук и ног, а также частичное сращение пальцев. В последующие десятилетия были выявлены различные генетические мутации, ответственные за развитие заболевания, и уточнена его классификация. В 1990-х годах исследования показали, что синдром Пфайфера связан с мутациями в генах рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR1 и FGFR2).

Этиология и генетика

Синдром Пфайфера вызывается мутациями в генах, кодирующих рецепторы фактора роста фибробластов (FGFR). В большинстве случаев (около 95%) заболевание связано с мутациями в гене FGFR2, расположенном на 10-й хромосоме. Реже причиной являются мутации в гене FGFR1 на 8-й хромосоме. Эти мутации приводят к усилению активности рецепторов, что вызывает преждевременное сращение костей черепа и аномалии развития конечностей.

Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, то есть для развития синдрома достаточно одной копии мутантного гена от любого из родителей. Однако большинство случаев (около 70%) являются спорадическими, то есть возникают в результате новых мутаций, а не наследуются от родителей. Риск передачи заболевания потомству от больного родителя составляет 50%.

Классификация

Выделяют три основных типа синдрома Пфайфера, которые различаются по степени тяжести и набору симптомов:

Тип 1 (классический)

Это наиболее лёгкая и распространённая форма. Характеризуется умеренным краниосиностозом (чаще всего сращением венечного шва), брахицефалией (уплощением черепа), гипертелоризмом (увеличенным расстоянием между глазницами), а также широкими и короткими большими пальцами рук и ног, частичной синдактилией. Интеллект у пациентов с типом 1 обычно сохранён или незначительно снижен. Прогноз для жизни благоприятный.

Тип 2

Тяжёлая форма, характеризующаяся выраженным краниосиностозом, который приводит к форме черепа в виде «клеверного листа» (трилобатной черепно-лицевой деформации). Отмечаются грубые лицевые аномалии: экзофтальм (выпячивание глазных яблок), гипоплазия средней зоны лица, атрезия или стеноз хоан (сужение носовых ходов). Конечности имеют выраженные деформации: широкие и короткие пальцы, синдактилия, анкилоз (неподвижность) суставов. Часто наблюдаются пороки развития внутренних органов, гидроцефалия, неврологические нарушения. Интеллект значительно снижен. Прогноз неблагоприятный, многие дети умирают в раннем возрасте.

Тип 3

Также тяжёлая форма, сходная с типом 2, но без трилобатной деформации черепа. Характеризуется выраженным краниосиностозом, грубыми лицевыми аномалиями, тяжёлыми деформациями конечностей, пороками внутренних органов и неврологическими нарушениями. Прогноз также неблагоприятный.

Клинические проявления

Основные симптомы синдрома Пфайфера включают:

• Краниосиностоз: преждевременное сращение одного или нескольких черепных швов (чаще всего венечного, реже — сагиттального или лямбдовидного). Это приводит к деформации черепа: брахицефалии, акроцефалии (башенному черепу) или трилобатной форме.
• Лицевые аномалии: гипертелоризм, экзофтальм, гипоплазия средней зоны лица, запавшая переносица, маленький нос, выступающая нижняя челюсть (прогнатизм), высокое нёбо, иногда расщелина нёба.
• Аномалии кистей и стоп: широкие и короткие большие пальцы, часто отклонённые в сторону (вальгусная деформация), синдактилия (сращение пальцев, чаще всего 2-го и 3-го), брахидактилия (укорочение пальцев), клинодактилия (искривление пальцев). На стопах — аналогичные изменения, часто с вальгусной деформацией большого пальца.
• Неврологические нарушения: вследствие краниосиностоза и гидроцефалии могут развиваться повышение внутричерепного давления, головные боли, судороги, задержка психомоторного развития, снижение зрения и слуха.
• Пороки внутренних органов: при тяжёлых формах (тип 2 и 3) могут наблюдаться пороки сердца, лёгких, почек, желудочно-кишечного тракта.

Диагностика

Диагноз синдрома Пфайфера устанавливается на основании клинической картины, данных инструментальных исследований и молекулярно-генетического анализа.

• Физикальное обследование: выявление характерных деформаций черепа, лица и конечностей.
• Визуализация: краниосиностоз подтверждается с помощью рентгенографии черепа, компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ). КТ позволяет детально оценить состояние черепных швов и лицевого скелета. При подозрении на гидроцефалию проводится МРТ головного мозга.
• Генетическое тестирование: секвенирование генов FGFR1 и FGFR2 позволяет выявить мутации и подтвердить диагноз. Пренатальная диагностика возможна при наличии семейного анамнеза или при выявлении характерных ультразвуковых признаков (деформация черепа, аномалии конечностей) на сроке 16–20 недель беременности.

Лечение

Лечение синдрома Пфайфера является комплексным и требует участия мультидисциплинарной команды специалистов: нейрохирургов, челюстно-лицевых хирургов, ортопедов, офтальмологов, отоларингологов, логопедов и психологов. Основные направления терапии:

• Хирургическое лечение краниосиностоза: проводится в раннем возрасте (обычно до 1 года) для коррекции формы черепа, снижения внутричерепного давления и предотвращения неврологических осложнений. Наиболее распространённые операции — краниопластика (реконструкция свода черепа) и фронто-орбитальное выдвижение.
• Коррекция лицевых аномалий: при гипоплазии средней зоны лица может проводиться остеотомия и дистракция (вытяжение) костей лицевого скелета. При атрезии хоан — хирургическое восстановление проходимости носовых ходов.
• Ортопедическая коррекция: при выраженных деформациях конечностей проводятся операции по разделению сросшихся пальцев (синдактилия), коррекции вальгусной деформации, удлинению пальцев. В некоторых случаях требуется ортопедическое пособие (шины, ортезы).
• Лечение осложнений: при гидроцефалии устанавливается вентрикуло-перитонеальный шунт. При пороках сердца — кардиохирургическая коррекция. При нарушениях зрения и слуха — соответствующее лечение (очки, слуховые аппараты).
• Реабилитация: включает логопедические занятия, психологическую поддержку, физиотерапию, социальную адаптацию.

Прогноз

Прогноз зависит от типа синдрома и тяжести клинических проявлений. При типе 1 прогноз для жизни благоприятный, большинство пациентов доживают до взрослого возраста и ведут относительно нормальную жизнь, хотя могут потребоваться многократные хирургические вмешательства. При типах 2 и 3 прогноз неблагоприятный: высокая смертность в раннем детском возрасте из-за дыхательной недостаточности, гидроцефалии, пороков внутренних органов. Выжившие дети имеют глубокую инвалидность и нуждаются в постоянном уходе.

Эпидемиология

Синдром Пфайфера относится к редким заболеваниям. Его распространённость оценивается примерно как 1 случай на 100 000–200 000 новорождённых. Тип 1 встречается чаще, чем типы 2 и 3. Заболевание не имеет расовой или половой предрасположенности.

Интересные факты

• Синдром Пфайфера является одним из наиболее изученных краниосиностозов благодаря чёткой генетической причине и характерной клинической картине.
• Мутации в генах FGFR, вызывающие синдром, также связаны с другими краниосиностозами, такими как синдром Аперта, синдром Крузона и синдром Джексона-Вейсса.
• В некоторых случаях синдром Пфайфера может быть диагностирован пренатально с помощью УЗИ, что позволяет планировать раннее хирургическое вмешательство после рождения.

Источники

• Gorlin R.J., Cohen M.M., Hennekam R.C.M. Syndromes of the Head and Neck. — 4th ed. — Oxford University Press, 2001.
• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) — Pfeiffer syndrome (OMIM #101600).
• Muenke M., Schell U. Fibroblast growth factor receptor mutations in human craniosynostosis syndromes // European Journal of Human Genetics. — 1995. — Vol. 3, № 3. — P. 129–139.
• Cohen M.M. Jr. Pfeiffer syndrome update: clinical subtypes and guidelines for differential diagnosis // American Journal of Medical Genetics. — 1993. — Vol. 45, № 3. — P. 300–307.
• Клинические рекомендации по диагностике и лечению краниосиностозов / Российская ассоциация нейрохирургов. — 2020.