Открыть сервис
Главная → Блог → Тезакафтор

Тезакафтор

Тезакафтор — это лекарственное средство, относящееся к классу корректоров трансмембранного регулятора муковисцидоза (CFTR), применяемое для лечения муковисцидоза у пациентов в возрасте от 6 лет и старше, имеющих определённые мутации в гене CFTR. Препарат разработан компанией Vertex Pharmaceuticals (США) и одобрен для медицинского применения в ряде стран, включая Россию, Европейский союз и США. Тезакафтор действует как фармакологический корректор белка CFTR, улучшая его процессинг и транспорт к клеточной мембране, что способствует восстановлению функции хлоридных каналов.

История

Разработка тезакафтора началась в 2000-х годах в рамках поиска малых молекул, способных исправлять дефекты белка CFTR, вызванные наиболее распространённой мутацией F508del. В 2012 году компания Vertex Pharmaceuticals сообщила о результатах доклинических исследований, показавших, что тезакафтор (известный на тот момент под кодовым названием VX-661) в комбинации с ивакафтором (потенциатором CFTR) значительно улучшает функцию лёгких у пациентов с муковисцидозом.

В 2018 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило комбинацию тезакафтор/ивакафтор (торговое название Symdeko) для лечения пациентов с муковисцидозом в возрасте от 12 лет и старше, имеющих две копии мутации F508del или одну копию мутации F508del и одну из определённых редких мутаций. В 2020 году FDA расширило показания, включив пациентов в возрасте от 6 лет. В России препарат зарегистрирован в 2021 году под торговым названием «Симдеко» (Symdeko) для лечения муковисцидоза у пациентов с определёнными генотипами.

Фармакологические свойства

Механизм действия

Тезакафтор является корректором белка CFTR. Он связывается с мутантным белком CFTR, стабилизируя его структуру и способствуя правильному сворачиванию и транспорту к клеточной мембране. В отличие от ивакафтора, который увеличивает время открытия хлоридных каналов, тезакафтор увеличивает количество функциональных каналов на поверхности клетки. Комбинированное применение тезакафтора и ивакафтора обеспечивает синергический эффект: корректор повышает количество белка на мембране, а потенциатор усиливает его активность.

Фармакокинетика

После перорального приёма тезакафтор быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме достигается через 4–6 часов. Приём пищи с высоким содержанием жиров увеличивает биодоступность примерно на 50%. Препарат метаболизируется в печени с участием изоферментов цитохрома P450 (CYP3A4), выводится преимущественно с калом. Период полувыведения составляет около 12–15 часов.

Показания к применению

Тезакафтор применяется в составе комбинированной терапии с ивакафтором для лечения муковисцидоза у пациентов в возрасте от 6 лет и старше, имеющих:

  • две копии мутации F508del в гене CFTR;
  • одну копию мутации F508del и одну из следующих мутаций: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G, 3849+10kbC→T.

Эффективность препарата для других мутаций не установлена.

Противопоказания и побочные эффекты

Противопоказания

  • Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.
  • Тяжёлая печёночная недостаточность (класс C по шкале Чайлд-Пью).
  • Одновременный приём мощных индукторов CYP3A4 (например, рифампицина, карбамазепина, фенитоина, зверобоя продырявленного), которые могут снижать концентрацию тезакафтора в плазме.

Побочные эффекты

Наиболее частые побочные эффекты (частота ≥10%):

  • инфекции верхних дыхательных путей;
  • головная боль;
  • тошнота;
  • диарея;
  • повышение уровня печёночных ферментов (АЛТ, АСТ);
  • сыпь.

Серьёзные побочные эффекты включают:

  • повышение уровня трансаминаз более чем в 8 раз от верхней границы нормы;
  • лекарственное поражение печени (редко);
  • реакции гиперчувствительности (включая ангионевротический отёк).

Лекарственные взаимодействия

Тезакафтор метаболизируется через CYP3A4, поэтому его концентрация может изменяться при одновременном приёме:

Также тезакафтор может влиять на метаболизм субстратов CYP3A4 (например, мидазолама, симвастатина, циклоспорина), что требует контроля.

Дозировка и способ применения

Препарат выпускается в форме таблеток, содержащих 50 мг, 75 мг или 100 мг тезакафтора в комбинации с ивакафтором (25 мг, 37,5 мг или 50 мг соответственно). Дозировка зависит от массы тела пациента:

  • Для пациентов с массой тела ≥40 кг: 2 таблетки 100 мг/50 мг (тезакафтор/ивакафтор) каждые 12 часов.
  • Для пациентов с массой тела 30–39 кг: 2 таблетки 75 мг/37,5 мг каждые 12 часов.
  • Для пациентов с массой тела 20–29 кг: 2 таблетки 50 мг/25 мг каждые 12 часов.

Препарат принимают внутрь с жирной пищей (например, с яйцами, авокадо, орехами, маслом) для улучшения всасывания. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжёвывая. Пропущенную дозу принимают как можно скорее, но не позднее чем за 6 часов до следующей дозы.

Эффективность

Клинические исследования (например, EVOLVE, EXPAND) показали, что комбинация тезакафтор/ивакафтор у пациентов с муковисцидозом и мутацией F508del приводит к:

  • улучшению функции лёгких (повышение объёма форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) на 10–14 процентных пунктов);
  • снижению частоты лёгочных обострений на 30–40%;
  • улучшению качества жизни (по шкале CFQ-R);
  • снижению концентрации хлорида в поте (маркер функции CFTR).

Эффект сохраняется при длительном применении (до 2 лет и более).

Регуляторный статус и доступность

  • США: одобрен FDA в 2018 году (Symdeko), в 2020 году расширено применение для детей от 6 лет.
  • Европейский союз: одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) в 2018 году.
  • Россия: зарегистрирован в 2021 году (торговое название «Симдеко»). Включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП). По состоянию на 2023 год препарат доступен в рамках государственных программ обеспечения пациентов с муковисцидозом.

Критика и ограничения

Основным ограничением тезакафтора является его узкая специфичность: препарат эффективен только для пациентов с определёнными мутациями (прежде всего F508del), что составляет около 50% от общего числа больных муковисцидозом в мире. Для пациентов с другими мутациями (например, G551D, W1282X) тезакафтор неэффективен, и им требуются другие комбинации (например, ивакафтор/люмакафтор).

Критике подвергается высокая стоимость препарата: в США годовой курс лечения Symdeko составляет около 300 000 долларов, что делает его малодоступным для пациентов без страховки или государственной поддержки. В России стоимость препарата также высока, однако он включён в ЖНВЛП, что обеспечивает его бесплатное предоставление пациентам по решению врачебных комиссий.

Перспективы

В 2023 году компания Vertex Pharmaceuticals разработала тройную комбинацию тезакафтор/ивакафтор/элексакафтор (торговое название Trikafta), которая показала ещё более высокую эффективность, включая улучшение функции лёгких у пациентов с одной копией мутации F508del. В России Trikafta зарегистрирована в 2022 году и также включена в ЖНВЛП. Исследования продолжаются для расширения показаний на другие мутации и возрастные группы.

Источники

  • FDA. Symdeko (tezacaftor/ivacaftor) prescribing information. 2020.
  • European Medicines Agency. Symdeko: EPAR summary for the public. 2018.
  • Государственный реестр лекарственных средств РФ. Регистрационное удостоверение ЛП-007146. 2021.
  • Ramsey B.W., et al. A CFTR corrector (tezacaftor) and potentiator (ivacaftor) in patients with cystic fibrosis and the F508del mutation. New England Journal of Medicine. 2017; 377:2012-2023.
  • Taylor-Cousar J.L., et al. Tezacaftor-ivacaftor in patients with cystic fibrosis and the F508del mutation. Journal of Cystic Fibrosis. 2018; 17(5): 600-607.

Похожие материалы

Загружаем BFOmetr…