Цитостатики — класс противоопухолевых лекарств¶

Цитостатики (от греч. kytos — клетка и statikos — останавливающий) — группа лекарственных средств, подавляющих рост и деление клеток, прежде всего быстропролиферирующих (активно делящихся) популяций: опухолевых клеток, клеток костного мозга, эпителия, волосяных фолликулов. Термин используется как синоним группы противоопухолевых (противораковых) препаратов, хотя некоторые цитостатические средства применяются и в ревматологии, нефрологии, дерматологии.

¶Механизм действия

Цитостатики нарушают ключевые этапы клеточного цикла — фазы G1, S, G2 и M, — в которых клетка синтезирует ДНК, готовится к делению и непосредственно делится. По характеру воздействия различают:

• Алкилирующие агенты (циклофосфамид, бендамустин, хлорамбуцил) — образуют ковалентные связи с ДНК, нарушая её структуру и деление.
• Антиметаболиты (метотрексат, 5-фторурацил, гемцитабин) — по химическому строению сходны с естественными метаболитами и блокируют ферменты, участвующие в синтезе нуклеиновых кислот.
• Препараты растительного происхождения (винкристин, винбластин, паклитаксел, топотекан) — нарушают структуру веретена деления или топоизомеразы.
• Антибиотики — цитостатики (доксорубицин, блеомицин) — интеркалируют в ДНК или генерируют свободные радикалы.
• Ингибиторы сигнальных путей и таргетные средства (иматиниб, эрлотиниб) — хотя формально выделяются в отдельную категорию таргетной терапии, некоторые авторы относят их к цитостатикам широкого толкования.

¶Применение в онкологии

Основная область применения цитостатиков — злокачественные новообразования. В зависимости от цели выделяют:

1. Лечебную (терапевтическую) химиотерапию — устранение опухоли.
2. Адъювантную терапию — после операции для уничтожения микрометастазов.
3. Неоадъювантную терапию — до операции с целью уменьшения опухоли.
4. Паллиативную терапию — замедление роста и улучшение качества жизни при неизлечимом раке.

Практически всегда цитостатики назначают комбинированно — схемы из 2–4 препаратов с разными механизмами действия (например, схема CHOP при неходжкинских лимфомах, схема FOLFOX при раке кишечника). Комбинирование повышает эффективность и снижает риск резистентности.

¶Применение в других областях

Некоторые цитостатики нашли применение вне онкологии:

• Метотрексат в низких дозах — базисная терапия ревматоидного артрита, псориаза, болезни Крона.
• Азатиоприн и микофенолата мофетил — иммуносупрессоры после трансплантации органов.
• Циклофосфамид — при тяжёлых системных заболеваниях соединительной ткани, некоторых гломерулонефритах.

¶Побочные эффекты

Цитостатическое действие затрагивает не только опухоль, но и здоровые ткани с высокой скоростью обновления. Основные побочные эффекты:

Для профилактики рвоты применяют противорвотные средства (ондансетрон), для предупреждения инфекций при нейтропении — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. Введение высоких доз цитостатиков сопровождают инфузией большого объёма жидкости и специальными защитными схемами (мезна при циклофосфамиде).

¶Классификация по циклу действия

По отношению к фазам клеточного цикла цитостатики делят на:

• Неспецифические — действуют на клетки в любой фазе (алкилирующие агенты, доксорубицин).
• Фазоспецифические — эффективны только в определённой фазе (метотрексат — фаза S, винкристин — фаза M).

Это различие определяет схемы дозирования: фазоспецифические препараты вводят курсами длительнее, чтобы охватить максимальное число делящихся клеток.

¶История

Первым применённым в клинике цитостатиком стал нитрогенный иприт, производное горчичного газа, использованное в 1940-х годах после наблюдений за токсическим действием иприта на лимфоидную ткань. В 1948 году Сидней Фарбер продемонстрировал эффективность аминоптерина (антиметаболита) при остром лейкозе у детей. В 1950–1960-е годы были разработаны винкристин, циклофосфамид, 6-меркаптопурин — началась эра комбинированной химиотерапии, позволившая вылечить ряд ранее смертельных заболеваний, например, острую лимфобластную лейкемию у детей (выживаемость выросла с менее 10 % до более 90 %).

¶Особенности применения в России

В российской клинической практике цитостатики включены в стандарты лечения злокачественных новообразований, утверждённые Минздравом. Доступны как оригинальные препараты, так и их российские и индийские дженерики (циклофосфамид, метотрексат, флуороурацил). Отпуск цитостатиков осуществляется по рецептам, хранение и приготовление регламентированы требованиями к работе с цитотоксическими веществами в аптечных и больничных отделениях.

Источники:

• Государственный реестр лекарственных средств РФ
• Клинические рекомендации Минздрава России по лечению злокачественных новообразований
• ВОЗ. Всемирный перечень основных лекарственных средств
• Р.К. Асланов, В.Н. Мохнаткин. Клиническая фармакология цитостатических средств
• Д.Л. Мазо, Е.В. Клячко. Химиотерапия злокачественных опухолей