Ингибиторы тирозинкиназы

Ингибиторы тирозинкиназы (также известные как тирозинкиназные ингибиторы, ТКИ) — это класс низкомолекулярных лекарственных средств, которые блокируют активность ферментов тирозинкиназ, участвующих в передаче сигналов внутри клеток. Тирозинкиназы катализируют перенос фосфатной группы от АТФ на остатки тирозина в белках, что запускает каскады реакций, регулирующих рост, деление, дифференцировку и апоптоз клеток. Нарушение регуляции этих ферментов, часто вызванное мутациями или гиперэкспрессией, является ключевым механизмом развития многих онкологических заболеваний, а также некоторых иммунных и фиброзных патологий. Ингибиторы тирозинкиназы применяются в первую очередь как таргетные противоопухолевые препараты, воздействующие на молекулярные мишени, специфичные для раковых клеток.

История

Исследование тирозинкиназ началось в 1970-х годах с открытия вирусных онкогенов, таких как src у вируса саркомы Рауса. В 1978 году было показано, что продукт гена src обладает ферментативной активностью, фосфорилирующей тирозин. В 1980-х годах были идентифицированы первые рецепторные тирозинкиназы, включая рецептор эпидермального фактора роста (EGFR). Понимание их роли в канцерогенезе привело к поиску ингибиторов.

Первым коммерчески успешным ингибитором тирозинкиназы стал иматиниб (Гливек), разработанный компанией Novartis. В 1990-х годах учёные под руководством Брайана Друккера и Николаса Лайдона обнаружили, что при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) образуется химерный белок BCR-ABL с конститутивной активностью тирозинкиназы. Иматиниб, созданный как ингибитор этой киназы, в 2001 году был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения ХМЛ. Это событие считается началом эры таргетной терапии в онкологии.

В последующие годы были разработаны ингибиторы второго и третьего поколений, обладающие большей активностью против мутантных форм киназ (например, дазатиниб, нилотиниб, понатиниб). Параллельно велась разработка ингибиторов для других мишеней: EGFR (гефитиниб, эрлотиниб), VEGFR (сунитиниб, сорафениб), ALK (кризотиниб), BTK (ибрутиниб) и многих других.

Механизм действия

Тирозинкиназы делятся на два основных типа: рецепторные (трансмембранные белки с внеклеточным доменом, связывающим лиганд) и нерецепторные (цитоплазматические). Ингибиторы тирозинкиназы обычно представляют собой небольшие молекулы, которые связываются с АТФ-связывающим карманом киназного домена фермента, конкурируя с АТФ. Это предотвращает перенос фосфата на субстрат и блокирует последующий сигнальный каскад.

По механизму связывания ингибиторы делятся на несколько типов:

• Тип I — связываются с активной конформацией киназы (DFG-in), имитируя пуриновое кольцо АТФ. Примеры: дазатиниб, гефитиниб.
• Тип II — связываются с неактивной конформацией (DFG-out), занимая дополнительный гидрофобный карман. Примеры: иматиниб, сорафениб.
• Тип III — связываются аллостерически, вне АТФ-связывающего кармана, не конкурируя с АТФ. Примеры: траметиниб (ингибитор MEK).
• Тип IV — ковалентные ингибиторы, образующие необратимую связь с цистеином в активном центре. Примеры: афатиниб, осимертиниб.

Классификация по мишеням

Ингибиторы тирозинкиназы классифицируются по типу блокируемой киназы. Ниже приведены основные группы и их представители.

Ингибиторы BCR-ABL

Применяются при хроническом миелолейкозе и Ph-положительном остром лимфобластном лейкозе.

• Иматиниб — препарат первой линии.
• Дазатиниб — ингибитор второго поколения, активен против большинства мутаций BCR-ABL, кроме T315I.
• Нилотиниб — также второго поколения, более селективен.
• Понатиниб — ингибитор третьего поколения, активен против мутации T315I.

Ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR)

Применяются при немелкоклеточном раке лёгкого (НМРЛ) с активирующими мутациями EGFR, а также при раке поджелудочной железы и колоректальном раке.

• Гефитиниб (Иресса) — первый ингибитор EGFR, одобренный для НМРЛ.
• Эрлотиниб (Тарцева) — применяется при НМРЛ и раке поджелудочной железы.
• Афатиниб — необратимый ингибитор EGFR, HER2 и HER4.
• Осимертиниб (Тагриссо) — ингибитор третьего поколения, активен против мутации T790M (устойчивость к препаратам первого поколения) и метастазов в ЦНС.

Ингибиторы рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR)

Блокируют ангиогенез (образование новых кровеносных сосудов в опухоли). Применяются при почечно-клеточном раке, гепатоцеллюлярной карциноме, колоректальном раке, саркомах.

• Сунитиниб (Сутент) — мультикиназный ингибитор (VEGFR, PDGFR, KIT, FLT3).
• Сорафениб (Нексавар) — ингибитор VEGFR, PDGFR, RAF.
• Пазованиб (Вотриент) — ингибитор VEGFR, PDGFR, KIT.
• Ленватиниб (Ленвима) — ингибитор VEGFR, FGFR, PDGFR, KIT, RET.

Ингибиторы киназы анапластической лимфомы (ALK)

Применяются при НМРЛ с перестройками гена ALK.

• Кризотиниб (Ксалкори) — первый ингибитор ALK, также ингибирует ROS1 и MET.
• Церитиниб (Зикадия) — второго поколения.
• Алектиниб (Алеценза) — второго поколения, высокая активность против метастазов в мозг.
• Лорлатиниб (Лорбрена) — третьего поколения, активен против многих мутаций устойчивости.

Ингибиторы тирозинкиназы Брутона (BTK)

Применяются при В-клеточных лимфопролиферативных заболеваниях (хронический лимфолейкоз, лимфома мантийной клетки, макроглобулинемия Вальденстрёма).

• Ибрутиниб (Имбрувика) — первый ковалентный ингибитор BTK.
• Акалабрутиниб (Калкуэнс) — более селективный ингибитор второго поколения.
• Занабрутиниб (Брукинза) — также второго поколения.

Ингибиторы JAK-киназ

Применяются при миелопролиферативных заболеваниях (истинная полицитемия, миелофиброз), ревматоидном артрите, псориазе, язвенном колите.

• Руксолитиниб (Джакави) — ингибитор JAK1/JAK2.
• Тофацитиниб (Ксельянц) — ингибитор JAK1/JAK3.
• Барицитиниб (Олумиант) — ингибитор JAK1/JAK2.

Прочие ингибиторы

• Траметиниб (Мекинист) — ингибитор MEK1/MEK2 (не тирозинкиназа, а серин/треонинкиназа, но часто включается в класс таргетных препаратов).
• Вемурафениб (Зелбораф) — ингибитор BRAF V600E (также серин/треонинкиназа).
• Лапатиниб (Тайкерб) — ингибитор EGFR/HER2, применяется при HER2-положительном раке молочной железы.
• Нинтеданиб (Офев) — ингибитор VEGFR, FGFR, PDGFR, применяется при идиопатическом лёгочном фиброзе.

Применение в медицине

Основное применение ингибиторов тирозинкиназы — онкология. Они используются как в качестве монотерапии, так и в комбинации с химиотерапией, лучевой терапией или иммунотерапией. Выбор препарата определяется молекулярно-генетическим профилем опухоли (наличие мутаций, транслокаций, гиперэкспрессии). Например, для лечения НМРЛ обязательно тестирование на мутации EGFR, перестройки ALK и ROS1.

Помимо онкологии, некоторые ингибиторы тирозинкиназы применяются при неопухолевых заболеваниях:

• Идиопатический лёгочный фиброз — нинтеданиб.
• Ревматоидный артрит — тофацитиниб, барицитиниб.
• Псориаз и псориатический артрит — тофацитиниб.
• Язвенный колит — тофацитиниб.
• Миелопролиферативные заболевания — руксолитиниб.
• Отторжение трансплантата — некоторые ингибиторы JAK-киназ исследуются.

Побочные эффекты

Несмотря на таргетный механизм, ингибиторы тирозинкиназы могут вызывать широкий спектр побочных эффектов, связанных как с ингибированием целевых киназ в здоровых тканях, так и с нецелевым действием (off-target effects). Наиболее частые побочные эффекты включают:

• Желудочно-кишечные: диарея, тошнота, рвота, стоматит. Особенно выражены у ингибиторов EGFR (гефитиниб, эрлотиниб).
• Кожные: сыпь, сухость кожи, трещины, паронихия (воспаление ногтевого валика). Характерны для ингибиторов EGFR.
• Гематологические: нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Чаще при ингибиторах BCR-ABL (дазатиниб, иматиниб) и JAK-ингибиторах.
• Сердечно-сосудистые: артериальная гипертензия (ингибиторы VEGFR), тромбоэмболии, сердечная недостаточность (понатиниб, дазатиниб).
• Эндокринные: гипотиреоз (сунитиниб, сорафениб).
• Печёночные: повышение уровня трансаминаз, гепатотоксичность.
• Интерстициальное заболевание лёгких: редкое, но тяжёлое осложнение, особенно при ингибиторах EGFR.

Резистентность

Одной из основных проблем терапии ингибиторами тирозинкиназы является развитие приобретённой резистентности. Механизмы включают:

• Вторичные мутации в киназном домене, изменяющие конформацию активного центра и снижающие аффинность препарата. Например, мутация T315I в BCR-ABL делает иматиниб, дазатиниб и нилотиниб неэффективными.
• Амплификация гена-мишени, приводящая к гиперпродукции киназы.
• Активация альтернативных сигнальных путей (например, активация MET или IGF-1R при резистентности к ингибиторам EGFR).
• Эпигенетические изменения и изменения в микроокружении опухоли.

Для преодоления резистентности разрабатываются ингибиторы следующих поколений, комбинированные схемы и препараты, действующие на несколько мишеней.

Ингибиторы тирозинкиназы в России

В Российской Федерации зарегистрированы и применяются практически все основные ингибиторы тирозинкиназы, включая иматиниб, дазатиниб, нилотиниб, гефитиниб, эрлотиниб, осимертиниб, сунитиниб, сорафениб, ибрутиниб и другие. Многие из них входят в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП). Также ведётся разработка отечественных ингибиторов тирозинкиназы, например, препарата на основе иматиниба (производства «Фармасинтез» и других компаний). В 2020-х годах в России начались клинические исследования новых ингибиторов, в том числе направленных на мутантные формы киназ.

Источники

• Druker B.J. et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. New England Journal of Medicine, 2001.
• Cohen M.H. et al. FDA drug approval summary: gefitinib (ZD1839) (Iressa) tablets. Oncologist, 2003.
• Zhang J. et al. Targeting cancer with small molecule kinase inhibitors. Nature Reviews Cancer, 2009.
• Roskoski R. Jr. Properties of FDA-approved small molecule protein kinase inhibitors. Pharmacological Research, 2019.
• Государственный реестр лекарственных средств РФ (grls.rosminzdrav.ru).
• Клинические рекомендации Минздрава РФ по лечению хронического миелолейкоза, немелкоклеточного рака лёгкого, почечно-клеточного рака (2020–2023).