Золендрованная кислота в стоматологии¶

Золендрованная кислота (от нем. Zolendronat, торговые наименования — Зомета, Резокластин, Акласта) — синтетическое азотсодержащее бисфосфонатное лекарственное средство третьего поколения, применяемое преимущественно в онкологии и стоматологии. По химической структуре представляет собой производное имидазола с двумя фосфонатными группами, связанными с центральным атомом углерода. В клинической практике используется в виде золендроновой кислоты и её солей (натриевой соли), вводимых внутривенно.

¶История и происхождение

Бисфосфонаты были синтезированы во второй половине XIX века, однако их биологическая активность в отношении костной ткани была обнаружена лишь в 1960-х годах. Первое поколение (этидронат, клодронат) не содержало атома азота в боковой цепи. Второе поколение (памидронат, алендронат) включало азотсодержащие радикалы, что резко повысило их эффективность. Золендроновая кислота относится к третьему поколению — циклическим азотсодержащим бисфосфонатам, синтезированным в 1980-х годах. Препарат был разработан швейцарской компанией Novartis и одобрен в США в 2001 году, в России применяется с начала 2000-х годов.

¶Механизм действия

Золендроновая кислота обладает высокой аффинностью к гидроксиапатиту костной ткани. После внутривенного введения она быстро распределяется в костях, преимущественно в участках активной резорбции. Основной механизм действия связан с подавлением активности остеокластов — клеток, разрушающих костную ткань.

Внутри остеокласта препарат ингибирует фермент фарнезилпирофосфатсинтазу (FPPS) в мевалонатном пути. Это нарушает посттрансляционную модификацию (пренилирование) малых ГТФ-аз, необходимых для поддержания цитоскелета и функции остеокласта, что приводит к его апоптозу. Кроме того, золендроновая кислота оказывает прямое антиангиогенное и противоопухолевое действие, подавляя пролиферацию опухолевых клеток и их метастазирование в кости.

¶Применение в онкологии

Основные показания:

• гиперкальциемия, вызванная злокачественными новообразованиями;
• профилактика и лечение костных метастазов при солидных опухолях (рак молочной железы, предстательной железы, лёгкого, почки);
• множественная миелома;
• костные поражения при других гемобластозах.

Препарат вводится внутривенно капельно, обычно в дозе 4 мг каждые 3–4 недели. Он снижает частоту патологических переломов, компрессии спинного мозга и потребность в лучевой терапии.

¶Применение в стоматологии

В стоматологии золендроновая кислота рассматривается прежде всего как один из главных факторов риска развития медикаментозного остеонекроза челюстей (MRONJ, ранее — bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw, BRONJ). Это тяжёлое осложнение, при котором участок кости челюсти длительно не заживает (более 8 недель) у пациента, получавшего бисфосфонаты, при отсутствии лучевой терапии в анамнезе.

¶Факторы риска

• внутривенное введение препарата (в отличие от перорального приёма риск существенно выше);
• длительность терапии более 12 месяцев;
• сопутствующая терапия глюкокортикоидами или антиангиогенными средствами;
• сахарный диабет, курение, анемия;
• инвазивные стоматологические вмешательства (удаление зуба, имплантация, операции на челюстях).

¶Клиническая картина

Проявляется обнажением костной ткани в полости рта, болью, отёком, гнойным отделяемым, подвижностью зубов, иногда — патологическим переломом нижней челюсти. Чаще поражается нижняя челюсть (примерно в двух третях случаев), что связывают с особенностями кровоснабжения и большей нагрузкой.

¶Профилактика и тактика

Перед началом терапии золендроновой кислотой рекомендовано санирование полости рта и устранение очагов одонтогенной инфекции. Пациентам, уже получающим препарат, плановые хирургические вмешательства проводят с осторожностью; при необходимости удаления зуба применяется атравматичная техника с ушиванием лунки. Консервативное лечение остеонекроза включает антисептическую обработку, антибактериальную терапию, отмену или приостановку бисфосфоната по согласованию с онкологом. Хирургическое лечение (резекция поражённого участка) применяется при неэффективности консервативных мер.

¶Побочные эффекты

Помимо остеонекроза челюстей, к нежелательным реакциям относятся:

Внутривенное введение требует контроля концентрации креатинина и кальция в крови.

¶Значение и дискуссионные вопросы

Золендроновая кислота остаётся одним из наиболее эффективных бисфосфонатов для контроля костных осложнений онкологических заболеваний. Вместе с тем её применение требует междисциплинарного подхода с участием онколога, стоматолога и челюстно-лицевого хирурга. В научной литературе продолжаются дискуссии о длительности «отмывочного» периода перед стоматологическими операциями, о роли дентальных имплантатов у пациентов на бисфосфонатах и о сравнительной частоте остеонекроза при разных препаратах этого класса. Данные о частоте MRONJ при внутривенном применении золендроновой кислоты варьируют в широких пределах — от 1 до 10 % и выше в зависимости от длительности терапии и сопутствующих факторов.

Источники: инструкции по медицинскому применению препаратов золендроновой кислоты; рекомендации по профилактике и лечению медикаментозного остеонекроза челюстей; публикации в рецензируемых стоматологических и онкологических журналах.