Аминогликозидные антибиотики

Аминогликозидные антибиотики — это группа антибактериальных препаратов природного или полусинтетического происхождения, обладающих бактерицидным действием в отношении широкого спектра аэробных грамотрицательных и некоторых грамположительных микроорганизмов. Основу их химической структуры составляет аминоциклитольное кольцо, соединённое с аминосахарами гликозидными связями. Аминогликозиды характеризуются высокой эффективностью, но также значительной ототоксичностью и нефротоксичностью, что ограничивает их применение в современной клинической практике.

История

Первым аминогликозидным антибиотиком стал стрептомицин, выделенный в 1943 году американским микробиологом Зельманом Ваксманом из актиномицета Streptomyces griseus. Стрептомицин стал первым эффективным средством для лечения туберкулёза, что принесло Ваксману Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1952 году.

В 1949 году из Streptomyces fradiae был получен неомицин, а в 1957 году — канамицин из Streptomyces kanamyceticus. В 1963 году из Micromonospora purpurea был выделен гентамицин, ставший одним из наиболее широко применяемых аминогликозидов. В 1970-х годах были разработаны полусинтетические аминогликозиды — амикацин и нетилмицин, обладающие повышенной устойчивостью к бактериальным ферментам, инактивирующим природные препараты.

Классификация

Аминогликозиды классифицируют по происхождению, поколениям и спектру действия. Наиболее распространённая классификация по поколениям:

Первое поколение

• Стрептомицин — активен в отношении микобактерий туберкулёза, чумной палочки, туляремии.
• Неомицин — обладает широким спектром, но высокой токсичностью; применяется преимущественно местно.
• Канамицин — по спектру близок к стрептомицину, но менее активен в отношении туберкулёза.

Второе поколение

• Гентамицин — один из самых активных против грамотрицательных бактерий (Pseudomonas aeruginosa, Enterobacteriaceae). Используется системно и местно.

Третье поколение

• Амикацин — полусинтетический аналог канамицина, устойчивый к большинству бактериальных аминогликозид-модифицирующих ферментов. Считается «золотым стандартом» среди аминогликозидов.
• Нетилмицин — близок к гентамицину, но менее токсичен.
• Тобрамицин — особенно активен против P. aeruginosa, применяется в ингаляционной форме при муковисцидозе.

Четвёртое поколение (синтетические)

• Плазомицин — разработан для преодоления резистентности, обусловленной метилированием 16S рРНК. Одобрен в США в 2018 году для лечения осложнённых инфекций мочевыводящих путей.

Механизм действия

Аминогликозиды оказывают бактерицидное действие, нарушая синтез белка в бактериальной клетке. Основные этапы механизма:

1. Проникновение в клетку — препараты проникают через внешнюю мембрану грамотрицательных бактерий путём пассивной диффузии через пориновые каналы, а затем — через цитоплазматическую мембрану с помощью кислород-зависимого транспорта.
2. Связывание с рибосомой — аминогликозиды связываются с 30S субъединицей бактериальной рибосомы (в частности, с 16S рРНК и рибосомальными белками S12 и S3).
3. Нарушение трансляции — это приводит к ошибкам считывания мРНК, включению неправильных аминокислот в полипептидную цепь и преждевременной терминации синтеза белка.
4. Образование дефектных белков — аномальные белки встраиваются в цитоплазматическую мембрану, нарушая её целостность, что усиливает проникновение антибиотика и приводит к быстрой гибели клетки.

Аминогликозиды проявляют постантибиотический эффект — продолжительное подавление роста бактерий после прекращения контакта с препаратом.

Спектр активности

Аминогликозиды активны в первую очередь против аэробных грамотрицательных бактерий:

• Семейство Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens)
• Pseudomonas aeruginosa
• Acinetobacter baumannii
• Stenotrophomonas maltophilia (ограниченно)

В отношении грамположительных бактерий активность варьирует: стрептомицин и гентамицин действуют на некоторые штаммы стафилококков и стрептококков, но аминогликозиды неэффективны против анаэробов и внутриклеточных патогенов (за исключением Francisella tularensis и Yersinia pestis).

Резистентность

Бактериальная устойчивость к аминогликозидам развивается тремя основными механизмами:

1. Ферментативная инактивация — наиболее распространённый механизм, обусловленный бактериальными ферментами: аминогликозид-ацетилтрансферазами (AAC), аминогликозид-аденилилтрансферазами (ANT) и аминогликозид-фосфотрансферазами (APH). Эти ферменты модифицируют аминогруппы или гидроксильные группы антибиотика, снижая его сродство к рибосоме.
2. Изменение мишени — мутации в генах, кодирующих 16S рРНК или рибосомальные белки, уменьшают связывание препарата. Метилирование 16S рРНК (например, ферментами ArmA, Rmt) приводит к высокому уровню резистентности.
3. Снижение внутриклеточной концентрации — уменьшение проницаемости мембран или активация эффлюксных насосов (например, системы AdeABC у A. baumannii).

Резистентность часто передаётся через плазмиды и транспозоны, что способствует её распространению в госпитальных штаммах.

Применение в клинической практике

Аминогликозиды применяются при тяжёлых инфекциях, вызванных чувствительными грамотрицательными бактериями, особенно в условиях полирезистентности. Основные показания:

• Сепсис и септический шок (в комбинации с бета-лактамами)
• Нозокомиальная пневмония, включая вентилятор-ассоциированную
• Осложнённые инфекции мочевыводящих путей
• Интраабдоминальные инфекции (в комбинации с метронидазолом или клиндамицином)
• Инфекции костей и суставов (например, остеомиелит, вызванный P. aeruginosa)
• Инфекционный эндокардит (в комбинации с бета-лактамными антибиотиками для синергизма)
• Туберкулёз (стрептомицин и амикацин — препараты второго ряда)
• Чума и туляремия (стрептомицин)
• Муковисцидоз (ингаляционный тобрамицин)

Аминогликозиды неэффективны при инфекциях, вызванных анаэробами, внутриклеточными бактериями (хламидии, микоплазмы, легионеллы), а также при менингите (плохо проникают через гематоэнцефалический барьер).

Побочные эффекты и токсичность

Аминогликозиды обладают узким терапевтическим индексом и высокой токсичностью. Основные нежелательные реакции:

• Нефротоксичность — проявляется повышением уровня креатинина и мочевины в крови, развивается у 10–25 % пациентов. Риск выше при длительном лечении (>7 дней), пожилом возрасте, исходной почечной патологии, одновременном применении других нефротоксичных препаратов (ванкомицин, циклоспорин, амфотерицин B). Обычно обратима после отмены.
• Ототоксичность — поражение слухового нерва (кохлеарная токсичность) и вестибулярного аппарата (вестибулярная токсичность). Проявляется снижением слуха (особенно на высокие частоты), шумом в ушах, головокружением, нарушением равновесия. Может быть необратимой. Наиболее ототоксичны неомицин, канамицин и амикацин; вестибулотоксичны — стрептомицин и гентамицин.
• Нейромышечная блокада — редкое, но опасное осложнение, проявляющееся мышечной слабостью, угнетением дыхания. Возникает при быстром внутривенном введении или у пациентов с миастенией. Купируется введением кальция хлорида или неостигмина.
• Аллергические реакции — кожная сыпь, эозинофилия, ангионевротический отёк (редко).

Фармакокинетика

Аминогликозиды обладают низкой биодоступностью при пероральном приёме (менее 1 %), поэтому вводятся преимущественно парентерально (внутримышечно или внутривенно) или местно. При местном применении (глазные капли, мази, ингаляции) системная абсорбция минимальна.

Препараты плохо проникают через гематоэнцефалический барьер, в спинномозговую жидкость, в ткани глаза и предстательной железы. Объём распределения близок к объёму внеклеточной жидкости. Выводятся почками в неизменённом виде путём клубочковой фильтрации. Период полувыведения составляет 2–3 часа при нормальной функции почек, но значительно удлиняется при почечной недостаточности.

Для снижения токсичности и повышения эффективности применяется режим однократного суточного дозирования (вся суточная доза вводится однократно), что позволяет достичь высокой пиковой концентрации при более длительном постантибиотическом эффекте.

Интересные факты

• Стрептомицин был первым антибиотиком, применённым для лечения туберкулёза, и до сих пор используется в схемах терапии лекарственно-чувствительного туберкулёза.
• Амикацин сохраняет активность против большинства штаммов, устойчивых к гентамицину, благодаря своей химической структуре, защищающей от модифицирующих ферментов.
• Ингаляционный тобрамицин (раствор для небулайзера) является стандартом лечения хронической синегнойной инфекции у пациентов с муковисцидозом.
• Неомицин входит в состав многих комбинированных мазей и спреев для местного применения (например, «Неомициновая мазь»), но его системное применение запрещено из-за высокой токсичности.

Источники

1. Goodman & Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics. 14th Edition, 2023.
2. Clinical Infectious Diseases. Guidelines on Aminoglycoside Use. 2020.
3. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Антибактериальная терапия: практическое руководство. М., 2019.
4. Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases. 9th Edition, 2020.
5. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST). Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters. 2024.
6. Инструкции по медицинскому применению препаратов (стрептомицин, гентамицин, амикацин, тобрамицин). Государственный реестр лекарственных средств РФ.