Антиагреганты: механизм действия и применение¶

Антиагреганты (антитромбоцитарные препараты) — группа лекарственных средств, угнетающих агрегацию тромбоцитов, то есть процесс их склеивания между собой и прикрепления к повреждённой сосудистой стенке. Антиагреганты применяются для профилактики и лечения тромбозов артериального русла, преимущественно при атеротромботических заболеваниях сердечно-сосудистой системы.

¶Физиологические основы действия

В норме тромбоциты циркулируют в крови в неактивном состоянии. При повреждении эндотелия сосуда они активируются: изменяют форму, высвобождают биологически активные вещества (аденозиндифосфат, тромбоксан А2, серотонин) и экспрессируют на мембране гликопротеиновые рецепторы. Ключевым этапом агрегации является связывание фибриногена с рецепторами GPIIb/IIIa на поверхности тромбоцитов, что приводит к образованию тромбоцитарного тромба.

Активация тромбоцитов запускается несколькими путями, главные из которых — циклооксигеназный (синтез тромбоксана А2), аденозиндифосфатный (АДФ-зависимый) и тромбиновый. Антиагреганты блокируют один или несколько из этих механизмов, снижая способность крови к тромбообразованию.

¶Основные группы антиагрегантов

¶Ингибиторы циклооксигеназы-1

Единственным представителем этой группы, сохранившим клиническое значение, является ацетилсалициловая кислота (аспирин). Препарат необратимо ацетилирует серин в активном центре циклооксигеназы-1 тромбоцитов, блокируя синтез тромбоксана А2. Поскольку тромбоциты лишены ядра и не могут синтезировать новые ферменты, эффект сохраняется на протяжении всей жизни тромбоцита (7–10 дней). Аспирин — препарат первого выбора для вторичной профилактики инфаркта миокарда, ишемического инсульта и других атеротромботических событий.

¶Ингибиторы P2Y12-рецепторов

Блокируют АДФ-рецепторы P2Y12 на мембране тромбоцитов, препятствуя их активации. К этой группе относятся:

• Клопидогрел — необратимый ингибитор, пролекарство, требующее активации в печени через систему цитохрома CYP2C19. Применяется при остром коронарном синдроме, после стентирования коронарных артерий, а также у пациентов с непереносимостью аспирина.
• Тиклопидин — более ранний препарат, ныне вытеснен клопидогрелом из-за риска тяжёлых гематологических осложнений (тромбоцитопения, апластическая анемия).
• Тикагрелор — обратимый ингибитор, действует непосредственно, не требует метаболической активации. Характеризуется более быстрым началом и окончанием действия по сравнению с клопидогрелом.
• Прасугрел — необратимый ингибитор третьего поколения, пролекарство с более предсказуемой активацией, чем клопидогрел. Применяется преимущественно при чрескожных коронарных вмешательствах.

¶Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa

Блокируют конечный этап агрегации — связывание фибриногена с рецепторами GPIIb/IIIa. К группе относятся абциксимаб, эптифибатид и тирофибан. Препараты вводятся только внутривенно, используются в условиях стационара при проведении чрескожных коронарных вмешательств и при острых коронарных синдромах высокого риска.

¶Ингибиторы фосфодиэстеразы

Дипиридамол ингибирует фосфодиэстеразу тромбоцитов и захват аденозина, повышая внутриклеточную концентрацию цАМФ. Обладает умеренным антиагрегантным действием и вазодилатирующим эффектом. Применяется в комбинации с аспирином для вторичной профилактики инсульта.

¶Антагонисты рецепторов тромбоксана

Тербогрел и пикотамид — препараты, блокирующие рецепторы тромбоксана А2. В клинической практике распространены ограниченно, применяются в основном в странах Азии.

¶Клиническое применение

Основные показания к назначению антиагрегантов:

• Вторичная профилактика сердечно-сосудистых событий — у пациентов, перенёсших инфаркт миокарда, ишемический инсульт, с диагностированным атеросклеротическим поражением периферических артерий.
• Острый коронарный синдром — в составе двойной антитромбоцитарной терапии (аспирин + ингибитор P2Y12) в остром периоде и в течение 12 месяцев после события.
• Чрескожные коронарные вмешательства — для профилактики тромбоза стента до и после процедуры.
• Фибрилляция предсердий — у пациентов с низким риском тромбоэмболических осложнений, которым противопоказаны антикоагулянты.
• Первичная профилактика — назначается ограниченно, только пациентам с высоким сердечно-сосудистым риском, так как польза не всегда превышает риск кровотечений.

¶Двойная антитромбоцитарная терапия

Комбинация аспирина с ингибитором P2Y12-рецепторов (чаще клопидогрелом или тикагрелором) называется двойной антитромбоцитарной терапией. Она используется для достижения более выраженного подавления агрегации тромбоцитов и назначается на срок от 1 до 12 месяцев в зависимости от клинической ситуации и типа имплантированного стента. После завершения двойной терапии пациенты продолжают пожизненный приём аспирина в низкой дозе.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Главный побочный эффект антиагрегантов — повышение риска кровотечений различной локализации: желудочно-кишечных, внутричерепных, носовых. Для снижения гастротоксичности аспирина применяют ингибиторы протонной помпы.

Другие нежелательные реакции:

• Аспирин — желудочно-кишечные кровотечения, эрозивно-язвенные поражения желудка, аллергические реакции (включая аспириновую астму), бронхоспазм.
• Клопидогрел и прасугрел — кровотечения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (редко), кожные реакции.
• Тикагрелор — одышка, брадиаритмии, повышение уровня мочевой кислоты.
• Ингибиторы GPIIb/IIIa — тяжёлые тромбоцитопении, требующие мониторинга анализа крови.

Противопоказания включают активное кровотечение, геморрагический диатез, тяжёлую печёночную недостаточность. Аспирин противопоказан при обострении язвенной болезни, эрозивном гастрите, геморрагическом инсульте в анамнезе.

¶Лабораторный контроль

Рутинный контроль агрегации тромбоцитов при приёме антиагрегантов не требуется, поскольку дозы подобраны эмпирически. Однако при подозрении на резистентность к препарату (повторные тромботические события на фоне терапии) или при подготовке к хирургическим вмешательствам может проводиться оценка функции тромбоцитов методами агрегатометрии или экспресс-тестами (VerifyNow, PFA-100). Генетическое тестирование на полиморфизмы CYP2C19 рассматривается для оптимизации терапии клопидогрелом, но не входит в стандарты рутинной практики.

Антиагреганты являются одной из наиболее назначаемых групп сердечно-сосудистых препаратов в мире, а ацетилсалициловая кислота включена в список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.

¶Источники

• Клинические рекомендации по диагностике и лечению острого коронарного синдрома (2020).
• Клинические рекомендации по вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.
• Руководство по кардиологии под редакцией Е. В. Шляхто.
• Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система), выпуск XVI.