Арипипразол: механизм действия и применение¶

Арипипразол — атипичный антипсихотический препарат (нейролептик второго поколения), производное хинолинона, применяемый для лечения шизофрении, биполярного аффективного расстройства и в качестве дополнительной терапии при большом депрессивном расстройстве. Препарат был синтезирован японской компанией Otsuka Pharmaceutical и одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2002 году. Арипипразол выделяется среди других антипсихотиков уникальным фармакологическим профилем: он действует как частичный агонист дофаминовых D2-рецепторов, что обеспечивает его эффективность при меньшем риске ряда побочных эффектов, характерных для классических нейролептиков.

¶История

Разработка арипипразола началась в 1980-х годах в исследовательском центре Otsuka Pharmaceutical в Японии. Учёные ставили цель создать соединение, которое стабилизировало бы дофаминергическую передачу, не вызывая полной блокады рецепторов. Первые клинические исследования показали эффективность препарата в лечении шизофрении, а в 2002 году FDA одобрило его под торговым названием «Абилифай». В последующие годы показания были расширены: в 2004 году — для поддерживающей терапии биполярного расстройства, в 2007 году — для лечения депрессии в комбинации с антидепрессантами. В России препарат зарегистрирован и доступен как в оригинальной форме, так и в виде дженериков.

¶Фармакологическое действие

¶Механизм действия

В отличие от большинства антипсихотиков, которые являются антагонистами (блокаторами) дофаминовых рецепторов, арипипразол проявляет свойства частичного агониста. Это означает, что он связывается с D2-рецепторами и активирует их, но значительно слабее, чем естественный нейромедиатор дофамин. В условиях гиперактивности дофаминовой системы (например, при психозе) арипипразол снижает её активность, конкурируя с дофамином за рецепторы, а при сниженной дофаминовой активности — умеренно её повышает. Такой механизм получил название «дофаминовый стабилизатор».

Помимо D2-рецепторов, препарат воздействует на серотониновые рецепторы: является частичным агонистом 5-HT1A-рецепторов и антагонистом 5-HT2A-рецепторов. Это сочетание способствует улучшению когнитивных функций, снижению выраженности негативных симптомов шизофрении и уменьшению риска экстрапирамидных расстройств.

¶Фармакокинетика

Арипипразол хорошо всасывается при пероральном приёме, биодоступность составляет около 87 %. Максимальная концентрация в плазме достигается через 3–5 часов. Период полувыведения препарата длительный — около 75 часов, что позволяет принимать его один раз в сутки. Метаболизм осуществляется в печени при участии изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 цитохрома P450, поэтому совместное применение с ингибиторами или индукторами этих ферментов требует коррекции дозы. Препарат выводится преимущественно с желчью.

¶Показания к применению

Основные показания, одобренные в России и других странах:

• шизофрения (острые приступы и поддерживающая терапия) у взрослых и подростков с 15 лет;
• биполярное аффективное расстройство: купирование маниакальных и смешанных эпизодов, поддерживающая терапия;
• дополнительное средство при резистентных формах большого депрессивного расстройства (в комбинации с антидепрессантами);
• раздражительность при расстройствах аутистического спектра у детей и подростков (в ряде стран, включая США);
• тикозные расстройства, включая синдром Туретта (у детей с 6 лет в США).

В некоторых случаях препарат применяется off-label (вне официальных показаний), например при обсессивно-компульсивном расстройстве и тревожных состояниях, однако доказательная база для этих назначений ограничена.

¶Противопоказания и побочные эффекты

Арипипразол противопоказан при индивидуальной непереносимости, а также в период грудного вскармливания. С осторожностью назначается пациентам пожилого возраста с деменцией (повышен риск цереброваскулярных осложнений), при сердечно-сосудистых заболеваниях, эпилепсии, сахарном диабете.

Побочные эффекты арипипразола отличаются от таковых у многих других нейролептиков. Наиболее частые:

• акатизия (двигательное беспокойство) — возникает у 10–25 % пациентов;
• бессонница или, наоборот, сонливость;
• головная боль, тошнота, диспепсия;
• увеличение массы тела и повышение уровня пролактина выражены слабее, чем у рисперидона или оланзапина;
• возможны экстрапирамидные симптомы, особенно в начале терапии;
• в редких случаях — злокачественный нейролептический синдром.

В отличие от многих других антипсихотиков, арипипразол реже вызывает гиперпролактинемию и метаболические нарушения (дислипидемию, гипергликемию), что делает его предпочтительным выбором для пациентов с метаболическими рисками. Однако препарат может вызывать импульсивные расстройства: патологическое влечение к азартным играм, гиперфагию, гиперсексуальность — эти эффекты требуют наблюдения и отмены при появлении.

¶Формы выпуска и режим дозирования

Арипипразол выпускается в виде таблеток по 5, 10, 15, 20 и 30 мг, а также в форме раствора для приёма внутрь и раствора для внутримышечного введения (для быстрого купирования психомоторного возбуждения). Существует также форма пролонгированного действия (депо) для инъекций один раз в месяц, применяемая для поддерживающей терапии у пациентов с низкой приверженностью лечению.

Начальная доза при шизофрении обычно составляет 10–15 мг в сутки, при необходимости её повышают до 30 мг. При биполярном расстройстве начальная доза — 15 мг. Для дополнительной терапии депрессии используется 2,5–5 мг. Коррекция дозы требуется у пациентов с печёночной недостаточностью и при одновременном приёме лекарств, влияющих на ферменты CYP.

¶Эффективность и сравнительные исследования

Мета-анализы рандомизированных клинических исследований показывают, что арипипразол по эффективности сопоставим с другими атипичными антипсихотиками (оланзапином, рисперидоном, кветиапином) при лечении шизофрении. Препарат достоверно уменьшает продуктивную симптоматику (бред, галлюцинации) и в большей степени, чем галоперидол, влияет на негативные симптомы и когнитивные нарушения. При биполярном расстройстве арипипразол эффективен для купирования маниакальных эпизодов и предотвращения рецидивов как мании, так и депрессии.

Существенным преимуществом арипипразола является более благоприятный метаболический профиль по сравнению с оланзапином и клозапином: он реже вызывает значительное увеличение веса и нарушения липидного обмена. В то же время частота акатизии у арипипразола выше, чем у плацебо и ряда других атипичных нейролептиков.

¶Особые указания

При назначении арипипразола требуется регулярный мониторинг состояния пациента: контроль массы тела, уровня глюкозы и липидов крови, оценка неврологического статуса. Резкая отмена препарата не рекомендуется — дозу снижают постепенно во избежание синдрома отмены и обострения основного заболевания. Препарат может усиливать действие гипотензивных средств, а также взаимодействовать с алкоголем, усиливая седативный эффект.

В России арипипразол входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, что гарантирует его доступность в стационарах и по льготным рецептам.