Барицитиниб: механизм действия и применение¶

Барицитиниб — это лекарственное средство из группы селективных ингибиторов янус-киназ (JAK), применяемое для лечения ревматоидного артрита и других иммуновоспалительных заболеваний. Препарат относится к классу таргетных синтетических базисных противовоспалительных средств (тсБПВП) и выпускается в форме таблеток для приёма внутрь.

¶Механизм действия

Барицитиниб обратимо ингибирует активность ферментов семейства янус-киназ, преимущественно JAK1 и JAK2, в меньшей степени — JAK3 и тирозинкиназу 2 (TYK2). Эти ферменты участвуют в передаче сигналов от цитокиновых рецепторов через сигнальный путь JAK-STAT. Блокируя фосфорилирование STAT-белков, барицитиниб подавляет продукцию провоспалительных цитокинов (интерлейкина-6, интерферона-гамма и других), что приводит к снижению активности воспалительного процесса и уменьшению выраженности симптомов аутоиммунных заболеваний.

В отличие от ингибиторов фактора некроза опухоли (ФНО), действующих на один цитокин, барицитиниб воздействует на несколько сигнальных путей одновременно, что объясняет его эффективность при недостаточном ответе на ингибиторы ФНО.

¶История разработки

Препарат разработан американской фармацевтической компанией Eli Lilly and Company совместно с японской компанией Incyte Corporation. Доклинические исследования начались в конце 2000-х годов, а клинические испытания III фазы проводились в 2012–2016 годах в рамках программы RA-BEAM, RA-BUILD и других исследований. В 2017 году барицитиниб был одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) для лечения ревматоидного артрита. В 2018 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) также одобрило препарат.

В России барицитиниб зарегистрирован в 2019 году под торговым наименованием «Олумиант» (Olumiant). В 2020-х годах препарат получил дополнительные показания: атопический дерматит, гнездная алопеция и COVID-19 (в ряде стран, включая временные рекомендации ВОЗ).

¶Показания к применению

Основные одобренные показания барицитиниба:

Ревматоидный артрит средней и высокой степени активности у взрослых пациентов при недостаточной эффективности или непереносимости стандартных базисных противовоспалительных препаратов (метотрексата);
Атопический дерматит средней и тяжёлой степени у взрослых пациентов, нуждающихся в системной терапии;
Гнездная алопеция с тяжёлым течением (одобрено FDA в 2022 году);
COVID-19 у госпитализированных пациентов, получающих кислородную поддержку (одобрено в ряде стран, включая временные рекомендации).

В клинических исследованиях также изучалась эффективность препарата при системной красной волчанке, псориатическом артрите, анкилозирующем спондилите и других заболеваниях, однако по состоянию на 2025 год эти показания не получили широкого одобрения регуляторных органов.

¶Противопоказания и особые группы пациентов

Барицитиниб противопоказан при:

повышенной чувствительности к действующему веществу или вспомогательным компонентам;
беременности и грудном вскармливании;
возрасте младше 18 лет (безопасность не установлена);
тяжёлых нарушениях функции почек (клиренс креатинина менее 15 мл/мин);
активных инфекционных заболеваниях, включая туберкулёз.

С осторожностью препарат назначают пациентам пожилого возраста (старше 75 лет), лицам с хроническими инфекциями, нарушениями функции печени, а также при сочетании с другими иммуносупрессивными препаратами.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные явления (частота 1–10%):

повышение уровня холестерина и липопротеинов низкой плотности;
инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит;
головная боль;
тошнота;
герпетические инфекции (простой герпес, опоясывающий лишай);
повышение активности креатинфосфокиназы.

Серьёзные нежелательные реакции включают: тяжёлые инфекции, тромбозы глубоких вен и тромбоэмболию лёгочной артерии, перфорации желудочно-кишечного тракта, злокачественные новообразования (лимфомы, рак лёгкого), сердечно-сосудистые события (включая инфаркт миокарда и инсульт). Риск тромбозов и сердечно-сосудистых осложнений возрастает у пациентов с факторами риска. В 2021 году FDA потребовало добавить в инструкцию предупреждение о повышенной смертности от всех причин при применении барицитиниба у пациентов старше 50 лет с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.

¶Лекарственные взаимодействия

Барицитиниб метаболизируется преимущественно ферментами CYP3A4, однако клинически значимые взаимодействия редки. Совместное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол) и ингибиторами OAT3 (пробенецид) может повышать концентрацию барицитиниба в плазме, что требует коррекции дозы. Не рекомендуется сочетание с другими иммуносупрессантами (биологическими препаратами, ингибиторами JAK) из-за риска аддитивной иммуносупрессии. При применении с метотрексатом коррекции дозы не требуется.

¶Дозирование и способ применения

Стандартная доза — 4 мг один раз в сутки внутрь независимо от приёма пищи. При достижении устойчивой ремиссии возможно снижение дозы до 2 мг/сутки. Пациентам с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) рекомендуется доза 2 мг/сутки. При нарушении функции печени лёгкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется.

¶Особые указания

До начала терапии необходимо исключить активный туберкулёз и другие инфекции, провести скрининг на вирусные гепатиты B и C. Вакцинация живыми вакцинами во время лечения не рекомендуется. Требуется регулярный контроль общего анализа крови, липидного профиля и функции печени. При появлении признаков тромбоза или тяжёлой инфекции лечение следует прекратить.

¶Эффективность в клинических исследованиях

В рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях барицитиниб в дозе 4 мг/сутки продемонстрировал статистически значимое улучшение по критериям ACR20/50/70 (Американская коллегия ревматологов) у пациентов с ревматоидным артритом. Эффект развивался в течение 1–2 недель от начала терапии. В исследовании RA-BEAM барицитиниб превосходил адалимумаб (ингибитор ФНО) по достижению критерия ACR50 на 12-й неделе лечения. У пациентов с атопическим дерматитом препарат обеспечивал значимое снижение индекса EASI-75 (улучшение на 75% по шкале тяжести экземы) по сравнению с плацебо. При гнездной алопеции у 35–38% пациентов наблюдалось восстановление роста волос более чем на 80% через 36 недель терапии.

¶Сравнение с другими ингибиторами JAK

В отличие от тофацитиниба и упадацитиниба, барицитиниб имеет более сбалансированный профиль селективности к JAK1 и JAK2. Это может обеспечивать сопоставимую эффективность при несколько ином профиле безопасности. Период полувыведения барицитиниба составляет около 12,5 часов, что позволяет принимать препарат один раз в сутки. Препарат не требует коррекции дозы при лёгкой печёночной недостаточности, что выгодно отличает его от некоторых других представителей класса.

¶Источники

Инструкция по медицинскому применению препарата Олумиант (барицитиниб), регистрационное удостоверение Минздрава РФ.
Клинические рекомендации по ревматологии (Ассоциация ревматологов России).
FDA Prescribing Information for Olumiant (baricitinib).
EMA Summary of Product Characteristics for Olumiant.
Smolen J.S. et al. Baricitinib in patients with active rheumatoid arthritis and prior inadequate response to biologic DMARDs // The Lancet, 2016.