Бемпедоевая кислота и её применение¶

Бемпедоевая кислота — синтетическое гиполипидемическое средство, ингибитор аденозинтрифосфат-цитратлиазы (ATP-цитратлиазы), применяемое для снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) в крови. Относится к классу препаратов, механизм действия которых принципиально отличается от широко распространённых статинов: бемпедоевая кислота не подавляет фермент ГМГ-КоА-редуктазу, а воздействует на более ранний этап биосинтеза холестерина в печени. Международное непатентованное наименование — bempedoic acid; торговые названия включают «Некслетол» (Nexletol) в виде монотерапии и «Некслизет» (Nexlizet) в фиксированной комбинации с эзетимибом.

¶Химическая природа и происхождение

Бемпедоевая кислота представляет собой производное дикарбоновой кислоты — 8-гидрокси-2,2,14,14-тетраметилпентадекандиовую кислоту. Молекула является пролекарством: в организме она превращается в активный метаболит — кофермент А-производное (ETC-1002-CoA), которое и ингибирует целевой фермент. Химическая структура была разработана в рамках поиска соединений, способных модулировать липидный обмен через митохондриальные и цитозольные пути синтеза стеринов.

Препарат создан американской биофармацевтической компанией Esperion Therapeutics. Одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) было получено в феврале 2020 года; в Европейском союзе — в 2020 году. В России лекарственные средства на основе бемпедоевой кислоты зарегистрированы позднее и применяются ограниченно, преимущественно в специализированной кардиологической практике.

¶Механизм действия

Ключевая особенность бемпедоевой кислоты — ингибирование ATP-цитратлиазы (ACLY) в печени. Этот фермент катализирует превращение цитрата в ацетил-КоА и оксалоацетат. Ацетил-КоА служит субстратом для последующих реакций синтеза холестерина, а также для синтеза жирных кислот. Подавление ACLY снижает доступность ацетил-КоА и, как следствие, уменьшает эндогенный синтез холестерина в гепатоцитах.

Снижение внутрипечёночного синтеза холестерина запускает компенсаторное увеличение числа рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что усиливает захват атерогенных липопротеинов из кровотока и приводит к падению концентрации ХС ЛПНП. Поскольку точка приложения находится выше по каскаду, чем у статинов, бемпедоевая кислота сохраняет эффективность у пациентов с непереносимостью статинов и может комбинироваться с ними без полного перекрытия механизмов.

Дополнительно обсуждается противовоспалительный эффект: в исследованиях отмечено снижение уровня высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРП), что может вносить вклад в снижение сердечно-сосудистого риска независимо от липидного профиля.

¶Клиническое применение

Препарат показан взрослым пациентам с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и с установленным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием, которым требуется дополнительное снижение ХС ЛПНП. Применяется:

• в комбинации с максимально переносимой дозой статина;
• в комбинации с другими гиполипидемическими средствами (эзетимиб, ингибиторы PCSK9);
• в виде монотерапии при непереносимости статинов или когда статины недостаточно эффективны.

Стандартная доза — 180 мг один раз в сутки перорально. При комбинации с эзетимибом используется фиксированная комбинация 180 мг + 10 мг.

¶Эффективность

В программе клинических исследований (включая фазу III CLEAR Harmony, CLEAR Wisdom, CLEAR Serenity и сердечно-сосудистое исследование CLEAR Outcomes) бемпедоевая кислота в дополнение к стандартной терапии снижала ХС ЛПНП в среднем на 15–25 % по сравнению с плацебо. В исследовании CLEAR Outcomes у пациентов с непереносимостью статинов отмечено снижение частоты серьёзных сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, инсульт, коронарная реваскуляризация) примерно на 13 % относительно плацебо.

¶Побочные эффекты и безопасность

Наиболее частые нежелательные явления:

• гиперурикемия и подагра (повышение уровня мочевой кислоты в крови);
• боли в мышцах и суставах;
• назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей;
• повышение активности печёночных ферментов;
• анемия, тромбоцитопения (реже).

Из-за влияния на пуриновый обмен требуется контроль мочевой кислоты, особенно у пациентов с подагрой в анамнезе. При тяжёлой гиперурикемии может потребоваться коррекция терапии. Бемпедоевая кислота не рекомендуется при беременности и в период грудного вскармливания; данные о применении у детей отсутствуют.

¶Место в терапии

Бемпедоевая кислота занимает нишу препарата второй-третьей линии — для пациентов, не достигающих целевых значений ХС ЛПНП на статинах или не переносящих их. В отличие от ингибиторов PCSK9, вводимых инъекционно, это пероральное средство, что упрощает приверженность лечению. Стоимость терапии остаётся относительно высокой, что ограничивает широкое применение, особенно в странах с государственным финансированием здравоохранения.

¶Перспективы

Продолжаются исследования комбинаций бемпедоевой кислоты с другими классами липидснижающих препаратов, а также изучение её влияния на метаболические маркеры и воспаление. Обсуждается потенциальная роль ингибиторов ACLY в онкологии и метаболической терапии, однако эти направления пока находятся на ранних стадиях.

Источники: FDA prescribing information (Nexletol, Nexlizet); материалы клинических исследований CLEAR Outcomes, CLEAR Harmony; публикации Esperion Therapeutics; обзоры по ингибиторам ATP-цитратлиазы в кардиологической литературе.