Фибраты в медицине¶

Фибраты — класс гиполипидемических лекарственных средств, производных фиброевой кислоты, применяемых преимущественно для снижения концентрации триглицеридов и повышения уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в крови. Основным механизмом действия является активация ядерных рецепторов PPAR-α (peroxisome proliferator-activated receptor alpha), что приводит к усилению окисления жирных кислот и увеличению синтеза липопротеинлипазы. Препараты этой группы используются в кардиологии и эндокринологии при дислипидемиях, гипертриглицеридемии и в составе комплексной терапии атеросклероза.

¶История

Первым представителем класса стал клофибрат, синтезированный в начале 1960-х годов. В 1962 году он был внедрён в клиническую практику как средство, снижающее уровень холестерина. Однако крупное исследование ВОЗ (1978) выявило, что, несмотря на снижение липидов, клофибрат повышал общую смертность, что ограничило его применение. В 1980-х годах были разработаны более безопасные производные — гемфиброзил, фенофибрат, безафибрат. Фенофибрат, появившийся в 1975 году во Франции, стал наиболее изученным препаратом группы. В 2000-х годах исследования FIELD и ACCORD показали неоднозначные результаты по влиянию фибратов на сердечно-сосудистые исходы, что сместило акцент на их применение при выраженной гипертриглицеридемии.

¶Классификация

Фибраты делят по химической структуре и поколениям:

• Первое поколение: клофибрат (практически выведен из обращения из-за побочных эффектов).
• Второе поколение: гемфиброзил, безафибрат, ципрофибрат.
• Третье поколение: фенофибрат — наиболее широко применяемый в России и мире.

По селективности к PPAR-α различают неселективные (гемфиброзил) и высокоселективные (фенофибрат) препараты.

¶Механизм действия

Фибраты связываются с ядерными рецепторами PPAR-α, преимущественно в печени, мышцах и бурой жировой ткани. Активация этих рецепторов запускает транскрипцию генов, ответственных за:

• усиление β-окисления жирных кислот в пероксисомах и митохондриях;
• повышение синтеза липопротеинлипазы, ускоряющей распад триглицеридов в составе липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП);
• увеличение продукции аполипопротеинов A-I и A-II, входящих в состав ЛПВП;
• снижение секреции ЛПОНП печенью.

Конечный эффект — снижение триглицеридов на 30–50 %, повышение ЛПВП на 10–20 %, умеренное снижение липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). В отличие от статинов, фибраты слабо влияют на синтез холестерина.

¶Применение

Основные показания:

• гипертриглицеридемия (уровень триглицеридов выше 5,6 ммоль/л) для профилактики панкреатита;
• смешанная дислипидемия при недостаточной эффективности или непереносимости статинов;
• диабетическая дислипидемия с низким уровнем ЛПВП;
• комбинированная терапия со статинами при сохраняющейся гипертриглицеридемии (с осторожностью из-за риска миопатии).

Фенофибрат принимают внутрь, обычно 145 мг в сутки (или 200 мг микронизированной формы). Гемфиброзил назначают по 600 мг дважды в день. Дозу корректируют при почечной недостаточности.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее частые нежелательные реакции: диспепсия, боли в животе, повышение печёночных ферментов, головная боль. Серьёзные риски:

• миопатия и рабдомиолиз — особенно при сочетании со статинами;
• холелитиаз — повышение концентрации холестерина в жёлчи;
• удлинение интервала QT у некоторых препаратов;
• венозные тромбозы (данные по фенофибрату в исследовании FIELD).

Противопоказания: тяжёлая печёночная и почечная недостаточность, желчнокаменная болезнь, беременность, лактация, детский возраст.

¶Место в терапии и критика

После публикации результатов крупных рандомизированных исследований (FIELD, 2005; ACCORD-Lipid, 2010) фибраты уступили позиции статинам как средства первой линии для снижения сердечно-сосудистого риска. Метаанализы показали, что польза фибратов в снижении смертности не доказана, а основной эффект касается снижения триглицеридов и предотвращения панкреатита. Современные клинические рекомендации (в том числе российские) позиционируют фибраты как препараты второго ряда — при непереносимости статинов или как дополнение к ним при выраженной гипертриглицеридемии. В России зарегистрированы фенофибрат, гемфиброзил и ципрофибрат; фенофибрат включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

¶Интересные факты

• Клофибрат был первым лекарством, для которого в ходе крупного исследования была показана возможность снижения липидов без улучшения выживаемости.
• Фенофибрат способен снижать уровень мочевой кислоты, что делает его потенциально полезным при подагре.
• Фибраты активируют те же рецепторы PPAR-α, что и некоторые рыбьи жиры (омега-3 кислоты), но с большей селективностью.

Источники: Клинические рекомендации Минздрава РФ по нарушениям липидного обмена; материалы исследований FIELD, ACCORD-Lipid, ВОЗ (1978); справочник лекарственных средств РЛС; руководства по фармакологии (Харкевич, Кукес).