Фолинат кальция

Фолинат кальция — это лекарственное средство, химическое соединение, представляющее собой кальциевую соль фолиновой кислоты (5-формил-5,6,7,8-тетрагидрофолиевой кислоты). Относится к группе витаминов группы B (активная форма фолиевой кислоты) и используется в медицине как антидот при передозировке антагонистов фолиевой кислоты (например, метотрексата), а также в составе комбинированной терапии некоторых онкологических заболеваний и при лечении мегалобластной анемии.

Химические и физические свойства

Фолинат кальция представляет собой белый или желтовато-белый кристаллический порошок без запаха. Хорошо растворим в воде, практически нерастворим в спирте и эфире. Молекулярная формула — C₂₀H₂₁CaN₇O₇ (в виде кальциевой соли). Молекулярная масса — 511,5 г/моль. Температура плавления — около 250 °C (с разложением).

Химически фолинат кальция является стабильной формой фолиевой кислоты, которая не требует восстановления ферментом дигидрофолатредуктазой для превращения в активные коферменты (тетрагидрофолиевую кислоту). Это свойство делает его эффективным в обходе метаболического блока, вызванного ингибиторами дигидрофолатредуктазы, такими как метотрексат.

Фармакологические свойства

Механизм действия

Фолинат кальция является источником активных форм фолатов, необходимых для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований (компонентов ДНК и РНК), а также для метаболизма аминокислот (например, глицина, серина и метионина). В отличие от фолиевой кислоты, фолинат кальция не требует активации ферментом дигидрофолатредуктазой, что позволяет ему «обходить» метаболический блок, вызванный ингибиторами этого фермента.

Фармакокинетика

После внутривенного или внутримышечного введения фолинат кальция быстро метаболизируется в печени и других тканях до активных форм — 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты и других фолатов. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 10–30 минут после внутривенного введения. Период полувыведения составляет около 6–7 часов. Выводится преимущественно почками (до 80% в виде метаболитов), а также через кишечник.

История

Фолинат кальция был впервые синтезирован в 1940-х годах в ходе исследований метаболизма фолиевой кислоты и её антагонистов. В 1948 году американские учёные Сидни Фарбер и его коллеги впервые применили фолинат кальция для снижения токсичности аминоптерина (первого антагониста фолиевой кислоты, использовавшегося в химиотерапии). В 1950-х годах препарат начал широко применяться в клинической практике как антидот при передозировке метотрексата и для «спасения» нормальных клеток при высокодозной химиотерапии. В 1970-х годах была установлена роль фолината кальция в усилении активности 5-фторурацила при лечении колоректального рака.

Применение в медицине

Антидот при передозировке антагонистов фолиевой кислоты

Основное и наиболее частое применение фолината кальция — это «спасение» (rescue) нормальных клеток после высокодозной терапии метотрексатом. Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу, блокируя синтез ДНК в быстро делящихся клетках (включая как опухолевые, так и здоровые клетки костного мозга и слизистых оболочек). Фолинат кальция, вводимый через определённое время после метотрексата, восстанавливает уровень активных фолатов в здоровых клетках, не снижая противоопухолевого эффекта (поскольку опухолевые клетки часто имеют дефекты транспорта фолатов). Дозировка и режим введения зависят от концентрации метотрексата в плазме крови и клинической ситуации.

Комбинированная химиотерапия

Фолинат кальция применяется в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) для лечения некоторых видов рака, особенно колоректального рака. Механизм синергизма основан на том, что фолинат кальция стабилизирует комплекс 5-фторурацила с тимидилатсинтазой, усиливая ингибирование синтеза ДНК в опухолевых клетках. Схемы лечения (например, FOLFOX, FOLFIRI) включают фолинат кальция, 5-фторурацил и другие химиотерапевтические агенты (оксалиплатин, иринотекан).

Лечение мегалобластной анемии

Фолинат кальция используется для лечения мегалобластной анемии, вызванной дефицитом фолиевой кислоты (включая случаи, когда приём фолиевой кислоты неэффективен из-за нарушений её метаболизма). Препарат эффективен при анемии, связанной с приёмом антагонистов фолиевой кислоты (например, метотрексата, триметоприма, пириметамина), а также при некоторых формах врождённых нарушений обмена фолатов.

Другие применения

Псориаз: фолинат кальция может использоваться для снижения токсичности метотрексата при лечении тяжёлых форм псориаза.
Ревматоидный артрит: в комбинации с метотрексатом для уменьшения побочных эффектов (гепатотоксичности, стоматита, миелосупрессии).
Профилактика дефектов нервной трубки плода: фолинат кальция может применяться у женщин с нарушениями метаболизма фолиевой кислоты (например, при мутации гена MTHFR) вместо фолиевой кислоты, так как не требует активации дигидрофолатредуктазой.
Токсичность пириметамина: при лечении токсоплазмоза (особенно у ВИЧ-инфицированных пациентов) фолинат кальция используется для предотвращения миелосупрессии, вызванной пириметамином.

Побочные эффекты и противопоказания

Побочные эффекты

Фолинат кальция обычно хорошо переносится. Возможные побочные эффекты включают:

Аллергические реакции (кожная сыпь, зуд, крапивница, анафилаксия — редко).
Желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, диарея — при высоких дозах).
Лихорадка (редко).
Гиперкальциемия (при длительном применении высоких доз — крайне редко).

Противопоказания

Пернициозная анемия и другие формы анемии, вызванные дефицитом витамина B12 (фолинат кальция может маскировать гематологические проявления, но не предотвращает неврологические осложнения).
Гиперчувствительность к любому компоненту препарата.
Злокачественные новообразования (кроме случаев, когда фолинат кальция применяется в составе химиотерапии — в этом случае противопоказание относительное).

Лекарственные взаимодействия

Антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат, триметоприм, пириметамин): фолинат кальция снижает их токсичность, но может уменьшать и терапевтический эффект (при неправильном режиме дозирования).
5-фторурацил: фолинат кальция усиливает его противоопухолевую активность и токсичность (требуется коррекция дозы).
Фенитоин, фенобарбитал, примидон: фолинат кальция может снижать концентрацию этих противосудорожных препаратов в плазме крови, что требует мониторинга и коррекции доз.
Сульфасалазин: может снижать всасывание фолината кальция.

Формы выпуска и дозировка

Фолинат кальция выпускается в виде:

Раствора для внутривенного и внутримышечного введения (ампулы по 1, 2, 5, 10 мл с концентрацией 10 мг/мл или 50 мг/мл).
Лиофилизированного порошка для приготовления раствора для инъекций (флаконы по 50, 100, 200, 350 мг).
Таблеток (5, 10, 15, 25 мг) — для перорального приёма.

Дозировка зависит от показания и схемы лечения. При «спасении» после метотрексата обычно вводят 10–15 мг/м² каждые 6 часов в течение 72 часов. При комбинированной терапии с 5-фторурацилом — 200–500 мг/м² внутривенно. При мегалобластной анемии — 1–5 мг/сутки перорально или внутримышечно.