Галактоземия — нарушение обмена галактозы¶
Галактоземия — группа наследственных заболеваний, обусловленных дефицитом ферментов, участвующих в обмене галактозы — простого сахара, входящего в состав лактозы (молочного сахара). При галактоземии галактоза и её токсичный метаболит галактитол накапливаются в тканях, вызывая тяжёлое поражение печени, хрусталика глаза, головного мозга и других органов. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, его частота составляет примерно 1 случай на 40 000–60 000 новорождённых. Без лечения галактоземия приводит к смерти ребёнка в первые месяцы жизни; при ранней диагностике и пожизненном исключении галактозы из рациона удаётся избежать острых проявлений, однако у большинства пациентов сохраняются отдалённые последствия.
¶Биохимические основы
В норме лактоза, поступающая с молоком, расщепляется в тонком кишечнике до глюкозы и галактозы. Далее галактоза в печени превращается в глюкозу по так называемому пути Лелуара. Ключевые ферменты этого пути:
- Галактозо-1-фосфатуридилтрансфераза — катализирует превращение галактозо-1-фосфата в глюкозо-1-фосфат.
- Галактокиназа — фосфорилирует галактозу до галактозо-1-фосфата.
- УДФ-галактозо-4-эпимераза — обеспечивает обратимое превращение УДФ-галактозы в УДФ-глюкозу.
Дефицит любого из этих ферментов приводит к нарушению утилизации галактозы и накоплению промежуточных продуктов, обладающих токсическим действием. Наиболее распространён и клинически значим дефицит галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы — именно эту форму называют классической галактоземией.
¶Классификация
Выделяют три основные формы заболевания, соответствующие дефициту каждого из ферментов пути Лелуара:
| Форма | Дефицитный фермент | Ген | Частота |
|---|---|---|---|
| Классическая (тип I) | Галактозо-1-фосфатуридилтрансфераза | GALT | Наиболее частая |
| Галактокиназная (тип II) | Галактокиназа | GALK1 | Редкая |
| Эпимеразная (тип III) | УДФ-галактозо-4-эпимераза | GALE | Редкая, включая формы с изолированным дефицитом в эритроцитах |
Классическая галактоземия встречается с частотой около 1:40 000–1:60 000, галактокиназная — примерно 1:100 000–1:200 000, эпимеразная — значительно реже.
¶Клинические проявления
Симптомы классической галактоземии появляются в первые дни и недели жизни ребёнка, получающего грудное или адаптированное молочное молоко. Характерны:
- Печёночный синдром — жировая дистрофия и холестатическая желтуха, повышение активности печёночных трансаминаз, в тяжёлых случаях — печёночная недостаточность.
- Гипогликемия — связана с истощением запасов гликогена в печени.
- Катаракта — двустороннее помутнение хрусталика, обусловленное отложением галактитола; может быть выявлена уже при рождении или развиться в первые недели.
- Сепсис — у новорождённых с галактоземией повышен риск бактериальных инфекций, прежде всего кишечной палочки.
- Рвота, диарея, отказ от кормления, гипотония, раздражительность — неспецифические, но ранние признаки.
При галактокиназной форме основным проявлением является катаракта, развивающаяся на фоне нормального общего состояния. Эпимеразная форма с изолированным дефицитом в эритроцитах может протекать бессимптомно.
¶Отдалённые последствия
Даже при раннем начале лечения и адекватной диете у большинства пациентов с классической галактоземией со временем выявляются отдалённые осложнения: нарушения речи, когнитивные расстройства, тремор, нарушения моторики, снижение плотности костной ткани, преждевременное угасание функции яичников у девочек (вплоть до преждевременной недостаточности яичников). Считается, что эти последствия обусловлены как токсическим действием продуктов обмена галактозы в периоды, когда лечение ещё не начато, так и эндогенным синтезом галактозы и галактитола в организме.
¶Диагностика
В ряде стран, включая Россию, галактоземия включена в перечень неонатального скрининга: кровь из пятки новорождённого наносят на специальную тест-полоску и определяют активность галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы в эритроцитах. Подтверждение диагноза проводят биохимическим и молекулярно-генетическим исследованием: определение уровня галактозы и галактитола в моче и крови, секвенирование генов GALT, GALK1, GALE.
¶Лечение
Основа лечения — безгалактозная диета. С рождения исключается грудное молоко и обычные молочные смеси; вместо них назначаются специализированные смеси на основе соевого, казеинового гидролизата или синтетических компонентов. Лактоза и галактоза исключаются из рациона пожизненно, хотя в последние годы допускается некоторое смягчение диеты после раннего детства под контролем специалиста.
Дополнительно применяются пищевые добавки — кальций, витамин D, витамины группы B — для профилактики дефицитов, связанных с ограничением молочных продуктов. В остром периоде проводится инфузионная терапия, коррекция гипогликемии, лечение сепсиса.
¶Прогноз
При раннем выявлении (что обеспечивается неонатальным скринингом) и строгом соблюдении диеты острые проявления галактоземии не развиваются, летальность снижается до минимума. Однако отдалённые неврологические и репродуктивные последствия остаются актуальной проблемой, изучаются механизмы их возникновения и разрабатываются новые подходы к терапии, включая генотерапию и ферментозамещение.
¶История
Впервые зависимость заболевания от потребления молока описал в 1908 году немецкий педиатр фон Ройх, а в 1935 году биохимик Уильям Джером Пол и его коллеги установили нарушение обмена галактозы у больных детей. В 1956 году Джин Пол и Марта Гибсон идентифицировали дефицит галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы. Неонатальный скрининг на галактоземию начал внедряться с начала 1960-х годов.
¶Источники
- Гарбузова В. И., Николаева О. А. Наследственные болезни обмена веществ у детей. — М.
- Справочник по медицинской генетике / под ред. Н. П. Кисселя. — Киев.
- Галактоземия // GeneReviews, University of Washington, Seattle.
- Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. И. А. Зуевой. — М.: ГЭОТАР-Медиа.