Глюкагоноподобный пептид-1 (ГЛП-1)¶
Глюкагоноподобный пептид-1 (ГЛП-1, GLP-1) — инкретиновый гормон, продуцируемый L-клетками тонкого кишечника (а также нейронами ствола мозга) в ответ на приём пищи. В медицине термин «ГЛП-1» обозначает как сам эндогенный гормон, так и класс лекарственных средств — агонистов рецепторов ГЛП-1 (ГЛП-1-рецепторов), применяемых преимущественно для лечения сахарного диабета 2-го типа и ожирения.
¶Биохимия и физиология
ГЛП-1 синтезируется в виде прекурсора — препроглюкагона (proglucagon), который в L-клетках подвздошной и толстой кишки обрабатывается ферментом прохормон-конвертазой 1/3 с образованием активных форм: GLP-1(7-36) амид и GLP-1(7-37). Выделение гормона усиливается после поступления в кишечник глюкозы, жирных кислот и аминокислот.
Ключевые физиологические эффекты ГЛП-1:
- стимуляция глюкозозависимой секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы;
- подавление глюкозонезависимой секреции глюкагона альфа-клетками;
- замедление опорожнения желудка;
- снижение аппетита и формирование чувства насыщения через центральные механизмы (воздействие на гипоталамус);
- улучшение периферической чувствительности к инсулину.
Жизненный цикл ГЛП-1 в кровотоке крайне короток: фермент дипептидилпептидаза-4 (ДПП-4, DPP-4) за 1–2 минуты расщепляет активный пептид, поэтому концентрация эндогенного ГЛП-1 быстро падает. Этот факт определил два основных направления фармакотерапии: разработка агонистов рецепторов ГЛП-1, устойчивых к расщеплению ДПП-4, и ингибиторов самой ДПП-4.
¶Классификация лекарственных средств
Агонисты рецепторов ГЛП-1 (инкретиномиметики) по структуре и способу введения подразделяются на:
| Группа | Примеры | Кратность введения |
|---|---|---|
| Агонисты ГЛП-1 на основе экзенатида (синтетический аналог ГЛП-1 ящерицы Gila) | Экзенатид (Баета) | 2 раза в сутки |
| Пролонгированные агонисты на основе экзенатида | Экзенатид пролонгированного действия (Баета Лонг) | 1 раз в неделю |
| Аналоги человеческого ГЛП-1 (лираглутид) | Лираглутид (Виктоза, Саксенда) | 1 раз в сутки |
| Длинноцепочечные аналоги (семаглутид) | Семаглутид (Оземпик, Ребелсус — пероральная форма) | 1 раз в неделю (таблетка — ежедневно) |
| Двойные агонисты ГЛП-1/GIP-рецепторов | Тирзепатид (Маунджаро) | 1 раз в неделю |
Существуют также ингибиторы ДПП-4 (глиптины: саксagliптин, вилдаглиптин, ситаглиптин), которые повышают уровень собственного ГЛП-1, однако их эффект выражен слабее, чем у прямых агонистов.
¶Клиническое применение
¶Сахарный диабет 2-го типа
Агонисты ГЛП-1 снижают гликированный гемоглобин (HbA1c) на 1–1,8 %, не вызывая гипогликемии при монотерапии (глюкозозависимый механизм). Средства обладают нейтральным или положительным влиянием на массу тела, что отличает их от инсулина и многих пероральных сахароснижающих препаратов. Российские клинические рекомендации включают инкретиномиметики в схемы терапии диабета 2-го типа, особенно при сочетании с ожирением и сердечно-сосудистыми заболеваниями.
¶Ожирение
Семаглутид в дозе 2,4 мг (торговое название Саксенда, Вегови) и тирзепатид одобрены для контроля массы тела. В клинических исследованиях (STEP, SURMOUNT) средняя потеря веса достигала 15–21 % от исходной массы, что сопоставимо с результатами бариатрической хирургии.
¶Сердечно-сосудистые заболевания
В исследованиях LEADER (лираглутид), SUSTAIN-6 и PIONEER-6 (семаглутид) показано снижение риска макрососудистых осложнений у пациентов с диабетом 2-го типа. Средства имеют показания для снижения сердечно-сосудистой смертности.
¶Нейродегенеративные заболевания
Изучаются потенциальные нейропротективные свойства агонистов ГЛП-1; в экспериментальных и ранних клинических исследованиях рассматривается их применение при болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона.
¶Побочные эффекты и противопоказания
Наиболее частые нежелательные реакции — тошнота, рвота, диарея, запор, боли в животе (связаны с замедлением опорожнения желудка). Противопоказания: индивидуальная гиперчувствительность, тяжёлая хроническая болезнь почек (для ряда препаратов), острый панкреатит в анамнезе, множественная эндокринная неоплазия 2-го типа, медуллярный рак щитовидной железы в анамнезе. С осторожностью применяют при тяжёлых заболеваниях желудочно-кишеч тракта, включая гастропарез.
¶История
Открытие инкретинового эффекта относится к 1930-м годам, а идентификация ГЛП-1 как отдельного гормона — к началу 1980-х (работы Хабинера, Белля и др.). Первым агонистом рецепторов ГЛП-1 стал экзенатид, одобренный Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2005 году. В России препараты этой группы зарегистрированы и включены в клинические рекомендации эндокринологов.
Источники:
- Инкретины и лекарственные средства группы ГЛП-1: учебные материалы по эндокринологии
- Клинические рекомендации «Сахарный диабет 2-го типа» (Минздрав России)
- Клинические исследования LEADER, SUSTAIN-6, STEP, SURMOUNT
- Фармакологические справочники по инкретиномиметикам