Гомоцистеин: метаболит аминокислотного обмена¶
Гомоцистеин — серосодержащая аминокислота, которая не поступает с пищей, а образуется в организме человека как промежуточный продукт обмена метионина. По химической структуре это S-метилгомоцистеин, производное аминокислоты цистеина. Гомоцистеин не используется для синтеза белков, его концентрация в крови у здорового человека составляет 5–15 мкмоль/л. Повышение уровня выше 15 мкмоль/л называется гипергомоцистеинемией и рассматривается как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний.
¶Образование и метаболизм
Гомоцистеин возникает в ходе двух основных реакций. Первый путь — деметилирование метионина: под действием фермента S-аденозилметионин-гомоцистеин-гидролазы из S-аденозилметионина (SAM) образуется S-аденозилгомоцистеин (SAH), который затем гидролизуется с высвобождением гомоцистеина. SAM является главным донором метильных групп в организме, поэтому метаболизм гомоцистеина тесно связан с метилированием ДНК, белков, нейромедиаторов и фосфолипидов.
Из гомоцистеина есть два основных пути дальнейшего превращения:
- Реметилирование — возвращение в метионин. Катализируется ферментом метионинсинтазой (гомоцистеин-метилтрансферазой) при участии витамина B12 в качестве кофактора и 5-метилтетрагидрофолата в качестве донора метильной группы. Альтернативный путь реметилирования работает через бетаин-гомоцистеинметилтрансферазу в печени.
- Транссульфурация — превращение в цистатион с последующим образованием цистеина и таурина. Катализируется цистатионин-бета-синтазой (ЦБС), кофактором которой является пиридоксаль-5-фосфат (активная форма витамина B6).
При дефиците любого из этих кофакторов или наследственных нарушениях ферментов уровень гомоцистеина в крови нарастает.
¶Причины повышения уровня
Гипергомоцистеинемия может быть обусловлена различными факторами:
- Наследственные нарушения — гомоцистинурия (дефицит цистатионин-бета-синтазы), мутации в гене MTHFR (метилентетрагидрофолатредуктазы), наследственный дефицит метионинсинтазы. Гомоцистинурия встречается с частотой примерно 1:200 000 новорождённых.
- Дефицит витаминов — B12, B6, B9 (фолиевая кислота). Наиболее частая приобретённая причина.
- Заболевания почек — при хронической болезни почек гомоцистеин выводится хуже.
- Гипотиреоз, злокачественные опухоли, псориаз.
- Лекарственные средства — метотрексат, карбамазепин, фенитоин, оксид азота, диуретики.
- Образ жизни — курение, чрезмерное потребление кофе, гиподинамия.
¶Клиническое значение
¶Сердечно-сосудистые заболевания
Гипергомоцистеинемия включена в число факторов риска атеросклероза. Механизмы повреждающего действия гомоцистеина связаны с окислительным стрессом, повреждением эндотелия, нарушением реологии крови и тенденцией к тромбообразованию. Мета-анализы показывают, что повышение концентрации гомоцистеина на 5 мкмоль/л ассоциировано с увеличением риска ишемической болезни сердца примерно на 60–80 %, а инсульта — на 50–65 %. Однако результаты крупных интервенционных исследований (VISP, HOST, SEARCH), в которых пациентам назначали фолиевую кислоту и витамины группы B, не показали существенного снижения сердечно-сосудистой смертности, что поставило под сомнение причинно-следственную связь.
¶Другие состояния
Повышенный гомоцистеин рассматривается как фактор риска остеопороза и переломов, нейродегенеративных заболеваний (болезнь Альцгеймера), осложнений беременности (привычное невынашивание, преэклампсия, преждевременная отслойка плаценты), а также когнитивных нарушений у пожилых.
¶Диагностика
Уровень гомоцистеина определяют в венозной крови методом иммунохимического анализа или ВЭЖХ с флуоресцентной детекцией. Забор крови производят натощак; перед анализом рекомендуется избегать физической нагрузки и не курить. Результаты интерпретируют с учётом возраста, пола и сопутствующих заболеваний.
¶Коррекция
При умеренной гипергомоцистеинемии основной метод — восполнение дефицита витаминов группы B. Суточная норма фолиевой кислоты составляет 400–800 мкг, витамина B12 — 2,4 мкг, витамина B6 — 1,3–2,0 мкг. При тяжёлых формах гомоцистинурии применяют пиридоксин в высоких дозах, бетаин и ограничение потребления метионина с пищей.
¶История
Впервые гомоцистеин выделил американский биохимик Винсент Дювигнеод в 1932 году, описав его как продукт деметилирования метионина. В 1969 году Килмер Маккалли впервые связал наследственную гомоцистинурию с ранним атеротромбозом, что заложило основу современных представлений о роли гомоцистеина в сосудистой патологии.
¶Источники
- Справочник по клинической лабораторной диагностике
- Руководства по кардиологии и метаболическим нарушениям
- Материалы исследований VISP, HOST, SEARCH