Иматиниб — инструкция по применению¶
Иматиниб — противоопухолевое лекарственное средство, ингибитор тирозинкиназ, применяемое для лечения злокачественных новообразований, обусловленных хромосомной аберрацией Филадельфии. Относится к группе таргетной (целевой) терапии. Первый препарат этой группы, прошедший клинические испытания и внедрённый в широкую практику онкологов. В России зарегистрирован под торговым названием Гливек (Novartis), а также выпускается в виде дженериков.
¶Фармакологическое действие
Иматиниб избирательно блокирует тирозинкиназный домен белка BCR-ABL, который образуется при транслокации хромосом 9 и 22 (Филадельфийская хромосома) и является основным двигателем пролиферации опухолевых клеток при хроническом миелолейкозе (ХМЛ). Помимо BCR-ABL, препарат ингибирует ряд других тирозинкиназ: c-KIT, PDGFR (рецепторный фактор роста тромбоцитов), ABL, ARG, CSF-1R.
Механизм действия основан на конкурентном связывании иматиниба с АТФ-связывающим сайтом киназного домена, что предотвращает фосфорилирование субстратов и останавливает сигнальные пути, отвечающие за деление и выживание опухолевых клеток. Апоптоз (запрограммированная гибель) злокачественных клеток наступает без значительного повреждения нормальных тканей.
¶Показания к применению
Согласно инструкции по медицинскому применению, утверждённой Минздравом России, иматиниб показан при следующих заболеваниях:
- Хронический миелолейкоз в фазе хронического течения, ускоренной фазы или кризиса (в том числе у детей);
- Дерматофибросаркома протуберанс — неоперабельная, метастатирующая или рецидивирующая;
- Злокачественная системная мастоцитоз без тирозинкиназного домена c-KIT или с мутацией D816V;
- Гиперэозинофильный синдром и/или хроническая эозинофильная лейкемия с перестройкой PDGFR;
- Привлечённая (реципрокная) транслокация PDGFR;
- Мастоцитоз с кожными проявлениями, агрессивная системная мастоцитоз, системный мастоцитоз с ассоциированной с киназой гематологической опухолью;
- Гастроинтестинальная стромальная опухоль (GIST) с мутацией c-KIT или PDGFR — неоперабельная, метастатирующая или рецидивирующая.
¶Способ применения и дозы
Иматиниб принимают внутрь, во время еды или после неё, запивая достаточным количеством воды. Разжёвывать таблетки не следует.
При ХМЛ в фазе хронического течения взрослым назначают 400 мг в сутки; при ускоренной фазе и кризисе — 600–800 мг в сутки. Детям дозу подбирают в зависимости от площади поверхности тела (от 260 до 500 мг/м²).
При GIST стандартная доза составляет 400–800 мг в сутки в зависимости от фазы заболевания и переносимости. При дерматофибросаркоме протуберанс — 800 мг в сутки.
Длительность терапии определяется врачом; при ХМЛ в большинстве случаев лечение продолжается до прогрессирования заболевания или непереносимости. Отмена препарата без медицинских показаний недопустима, так как приводит к быстрому рецидиву.
¶Побочные действия
Наиболее часто отмечаются:
- отёки (периферические, периорбитальные, генерализованные);
- тошнота, рвота, диарея, боли в животе;
- миалгии, артралгии, мышечные судороги;
- кожная сыпь;
- головная боль;
- утомляемость;
- тромбоцитопения, нейтропения, анемия (особенно в высоких дозах).
Тяжёлые побочные реакции включают застойную сердечную недостаточность, гепатотоксичность, тяжёлую кожную реакцию (синдром Стивенса — Джонсона), желудочно-кишечные кровотечения, особенно при сочетанном применении с антикоагулянтами и у пациентов с GIST.
¶Противопоказания
Индивидуальная гиперчувствительность к иматинибу или вспомогательным компонентам препарата. С осторожностью назначают при беременности, лактации, печёночной и почечной недостаточности, пожилым пациентам.
¶Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Иматиниб метаболизируется при участии изофермента CYP3A4. Индукторы CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, карбамазепин) снижают концентрацию иматиниба в крови. Ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, эритромицин, грейпфрутовый сок) — повышают. Не следует сочетать с варфарином из-за риска кровотечений; предпочтительны непрямые антикоагулянты с низким взаимодействием.
¶Особые указания
В период лечения необходим регулярный контроль общего и биохимического анализа крови, функции печени, эхокардиография. Пациентам следует немедленно сообщать врачу о признаках сердечной недостаточности, кожных высыпаниях, желтухе, необычных кровотечениях. При пропуске дозы не следует принимать удвоенную — достаточно принять пропущенную дозу в тот же день, а следующую — по обычному расписанию.
Исторически иматиниб стал первым примером успешной таргетной терапии в онкологии: до его появления прогноз при ХМЛ в кризисной фазе составлял около года выживаемости, после внедрения иматиниба медиана выживаемости при ХМЛ в хронической фазе превысила 10–15 лет.
Источники: инструкция по медицинскому применению препарата Гливек (Novartis); клинические рекомендации РАНО (Российской ассоциации онкологов) по лечению хронического миелолейкоза; ВОЗ, список основных лекарственных средств; научные публикации по таргетной терапии ХМЛ.