Левомицетин

Левомицетин — это антибактериальный лекарственный препарат широкого спектра действия, активное вещество которого — хлорамфеникол. Относится к группе амфениколов. Оказывает бактериостатическое действие (подавляет синтез белка в клетках бактерий), а в высоких концентрациях может проявлять бактерицидный эффект в отношении некоторых микроорганизмов. Применяется в медицине и ветеринарии для лечения инфекционных заболеваний, вызванных чувствительными к нему возбудителями. Из-за высокой токсичности (риск апластической анемии и других тяжёлых побочных эффектов) его применение в современной медицине строго ограничено и допускается только при неэффективности или невозможности использования более безопасных антибиотиков.

История

Хлорамфеникол был впервые выделен из культуры почвенного актиномицета Streptomyces venezuelae в 1947 году американским биохимиком Джоном Эрлихом (John Ehrlich) и его коллегами в лаборатории компании Parke-Davis. В 1949 году была установлена его химическая структура, и в том же году препарат был синтезирован химическим путём, что позволило наладить промышленное производство. Левомицетин стал первым антибиотиком, полученным полностью синтетическим способом.

В 1950-е и 1960-е годы левомицетин широко применялся для лечения брюшного тифа, дизентерии, менингита, пневмонии и других инфекций. Однако уже в начале 1950-х годов были зафиксированы первые случаи апластической анемии, связанные с его приёмом. К концу 1960-х годов накопилось достаточно данных о серьёзных побочных эффектах, и применение препарата во многих странах было резко ограничено. В СССР и России левомицетин продолжал использоваться более широко, в том числе в виде таблеток и глазных капель, и оставался одним из самых доступных антибиотиков. Постепенно, с появлением более безопасных альтернатив (фторхинолонов, цефалоспоринов), его системное применение (внутрь и инъекционно) было сведено к минимуму.

Химические и физические свойства

Хлорамфеникол (C₁₁H₁₂Cl₂N₂O₅) представляет собой белый или белый со слегка желтоватым оттенком кристаллический порошок горького вкуса. Практически нерастворим в воде, хорошо растворим в спирте, ацетоне, этилацетате. Устойчив в кислой среде, что позволяет применять его внутрь. Оптически активен.

Фармакологическое действие

Механизм действия

Левомицетин ингибирует синтез белка в бактериальной клетке на стадии трансляции. Он обратимо связывается с 50S-субъединицей рибосомы бактерий, препятствуя присоединению аминоацил-тРНК к рибосоме и, следовательно, удлинению пептидной цепи. В результате рост и размножение бактерий прекращаются (бактериостатический эффект). В высоких концентрациях может вызывать гибель некоторых бактерий (бактерицидный эффект).

Спектр активности

Левомицетин активен в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных бактерий, риккетсий, спирохет, хламидий, микоплазм. К нему чувствительны:

• Salmonella typhi (возбудитель брюшного тифа)
• Shigella spp. (возбудители дизентерии)
• Haemophilus influenzae
• Neisseria meningitidis
• Bacteroides fragilis (анаэробная инфекция)
• Staphylococcus aureus (часть штаммов)
• Streptococcus pneumoniae (часть штаммов)

К левомицетину устойчивы многие грамотрицательные бактерии (синегнойная палочка, протей), а также микобактерии туберкулёза, грибы и вирусы.

Фармакокинетика

При приёме внутрь быстро и практически полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность составляет 80–90%. Максимальная концентрация в крови достигается через 1–2 часа. Хорошо проникает в ткани и жидкости организма, включая спинномозговую жидкость, плевральную полость, асцитическую жидкость, ткани глаза. Проходит через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком. Метаболизируется в печени, выводится почками (в основном в виде неактивных метаболитов) и с желчью.

Показания к применению

В современной клинической практике системное применение левомицетина (внутрь, внутривенно, внутримышечно) строго ограничено. Препарат назначают только в случаях, когда другие антибиотики неэффективны или их применение невозможно. Основные показания:

• Брюшной тиф и паратифы (является препаратом резерва).
• Менингит (особенно вызванный Haemophilus influenzae или Neisseria meningitidis), при невозможности использования цефалоспоринов.
• Сепсис (в составе комбинированной терапии).
• Тяжёлые анаэробные инфекции (например, абсцесс мозга, перитонит), вызванные бактероидами.
• Риккетсиозы (например, сыпной тиф).

Местное применение (глазные капли, мази, ушные капли) разрешено и широко используется для лечения инфекций глаз (конъюнктивит, блефарит, кератит) и наружного отита.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к хлорамфениколу.
• Угнетение костномозгового кроветворения (анемия, лейкопения, тромбоцитопения).
• Тяжёлые заболевания печени и почек.
• Беременность и период лактации (из-за риска «серого синдрома» у новорождённых — тяжёлого токсического поражения, проявляющегося рвотой, диареей, вздутием живота, цианозом, коллапсом).
• Детский возраст до 3 лет (для системного применения).

Побочные эффекты

Наиболее серьёзные побочные эффекты связаны с токсическим действием на кроветворную систему:

• Апластическая анемия — редкое (1 на 20 000–40 000 курсов лечения), но жизнеугрожающее осложнение, часто приводящее к смерти. Развивается идиосинкратически, не зависит от дозы и может проявиться через несколько недель или месяцев после окончания приёма препарата.
• Дозозависимая миелосупрессия (обратимое угнетение кроветворения) — проявляется снижением уровня гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов.
• Аллергические реакции (кожная сыпь, крапивница, отёк Квинке).
• Диспепсические расстройства (тошнота, рвота, диарея).
• Нейротоксичность (головная боль, спутанность сознания, периферическая нейропатия).
• «Серый синдром» у новорождённых и недоношенных детей (связан с незрелостью ферментных систем печени).

Формы выпуска

• Таблетки (по 0,25 г и 0,5 г).
• Капсулы (по 0,25 г и 0,5 г).
• Порошок для приготовления раствора для инъекций (внутривенного и внутримышечного).
• Глазные капли (0,25% и 0,5% раствор).
• Мазь глазная (1%).
• Ушные капли (комбинированные с другими компонентами).
• Спиртовой раствор для наружного применения (1% и 3%) — используется для лечения гнойных ран, ожогов, пролежней.

Резистентность

Устойчивость бактерий к левомицетину может развиваться несколькими путями:

• Инактивация препарата ферментом ацетилтрансферазой (наиболее распространённый механизм).
• Снижение проницаемости клеточной стенки бактерии.
• Мутация в рибосоме, снижающая сродство к препарату.

Резистентность к левомицетину часто перекрёстна с другими амфениколами. В связи с широким и нередко нерациональным применением в прошлом, особенно в развивающихся странах, устойчивость к нему среди многих возбудителей (например, сальмонелл, шигелл) стала высокой, что дополнительно ограничивает его применение.

Правовой статус

В Российской Федерации левомицетин входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП). Отпускается из аптек по рецепту врача (за исключением глазных капель и мазей, которые могут отпускаться без рецепта). В ряде стран (США, страны Европейского союза) системное применение хлорамфеникола разрешено только в стационарных условиях и под строгим контролем врача.

Источники

1. Машковский М. Д. Лекарственные средства. — 16-е изд., перераб., испр. и доп. — М.: Новая волна, 2012.
2. Страчунский Л. С., Белоусов Ю. Б., Козлов С. Н. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. — М.: Боргес, 2002.
3. Инструкция по медицинскому применению препарата Левомицетин (таблетки, капли, мазь).
4. Государственный реестр лекарственных средств (ГРЛС) Минздрава РФ.
5. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. — 13th ed. — McGraw-Hill, 2018.