Макролиды как класс антибиотиков¶

Макролиды — класс антибактериальных препаратов, в основе химической структуры которых лежит макроциклическое лактоновое кольцо, содержащее от 12 до 16 атомов углерода, к которому присоединены углеводные остатки. По механизму действия относятся к бактериостатическим антибиотикам, нарушающим синтез белка в бактериальной клетке. Применяются преимущественно для лечения инфекций дыхательных путей, кожи, мягких тканей и ряда урогенитальных заболеваний.

¶История открытия

Первый макролид — эритромицин — был выделен в 1952 году из продуктов жизнедеятельности актиномицета Streptomyces erythreus (современное название — Saccharopolyspora erythraea) группой исследователей под руководством Дж. Макгуайра и Р. Банча. Препарат быстро вошёл в клиническую практику как альтернатива пенициллинам у пациентов с аллергией на бета-лактамы.

В 1950–1960-е годы были получены олеандомицин и ряд других природных макролидов. В 1980–1990-е годы появилось новое поколение — так называемые азалиды (азитромицин, кларитромицин, рокситромицин), отличающиеся расширенным спектром действия, лучшей биодоступностью и более длительным периодом полувыведения. В 2000-х годах разработаны кетолиды (телитромицин), эффективные в отношении ряда резистентных штаммов.

¶Химическое строение и классификация

Основу молекулы составляет макролактонное кольцо. По числу атомов углерода в кольце выделяют:

• 14-членные — эритромицин, кларитромицин, рокситромицин, олеандомицин;
• 15-членные — азитромицин (азалид, кольцо расширено введением атома азота);
• 16-членные — спирамицин, джозамицин, мидекамицин.

По происхождению различают природные, полусинтетические и синтетические препараты. Отдельную группу образуют кетолиды — полусинтетические производные эритромицина.

¶Механизм действия

Макролиды обратимо связываются с 50S-субъединицей бактериальной рибосомы, в частности с участком пептидилтрансферазного центра в области 23S-рРНК. Это блокирует перемещение растущей полипептидной цепи и препятствует синтезу белка. Действие носит преимущественно бактериостатический характер, однако в высоких концентрациях в отношении отдельных возбудителей может становиться бактерицидным.

Мишень макролидов отсутствует в клетках человека, что обеспечивает избирательность действия. Однако сходство связывающих участков с митохондриальными рибосомами объясняет некоторые побочные эффекты.

¶Спектр активности

Препараты активны преимущественно против грамположительных кокков (Streptococcus, Staphylococcus), внутриклеточных возбудителей (Mycoplasma, Chlamydia, Legionella), а также ряда грамотрицательных микроорганизмов (Haemophilus influenzae — вариабельно, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis). Азитромицин применяется при инфекциях, вызванных Mycobacterium avium, и в схемах эрадикации Helicobacter pylori.

Макролиды не действуют на большинство энтеробактерий, синегнойную палочку и грибы.

¶Применение в медицине

Основные показания:

Азитромицин применяется короткими курсами (3–5 дней) благодаря накоплению в тканях и длительному периоду полувыведения. Кларитромицин входит в стандартные схемы лечения Helicobacter pylori.

¶Фармакокинетика

Макролиды хорошо распределяются в тканях, создавая концентрации, превышающие плазменные. Особенно высокие уровни отмечаются в лёгких, миндалинах, предстательной железе, а азитромицин — внутриклеточно в фагоцитах. Метаболизируются преимущественно в печени с участием изоферментов цитохрома P450 (CYP3A4), что обусловливает многочисленные лекарственные взаимодействия. Выводятся с желчью и частично с мочой.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее частые нежелательные реакции — тошнота, диарея, боли в животе, связанные со стимуляцией мотилиновых рецепторов желудочно-кишечного тракта. Возможны удлинение интервала QT и риск желудочковых аритмий, особенно при сочетании с другими препаратами, влияющими на QT. Описаны холестатический гепатит, аллергические реакции, обратимая потеря слуха при высоких дозах.

Макролиды противопоказаны при выраженных нарушениях функции печени, в первом триместре беременности (с осторожностью), при удлинении QT.

¶Резистентность

Устойчивость бактерий формируется несколькими путями: метилированием 23S-рРНК (гены erm), эффлюксом (гены mef), инактивацией ферментами. Особенно распространена резистентность Streptococcus pneumoniae и Staphylococcus aureus (в том числе метициллинрезистентных штаммов). Это ограничивает эмпирическое применение макролидов в ряде регионов.

¶Значение в России

В Российской Федерации макролиды входят в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Азитромицин и кларитромицин широко используются в амбулаторной практике, в том числе в педиатрии. Клинические рекомендации Минздрава РФ включают их в схемы терапии внебольничной пневмонии, коклюша, хламидийной инфекции. В период сезонных подъёмов респираторных заболеваний отмечается рост потребления препаратов этой группы, что требует контроля за обоснованностью назначений в связи с проблемой антибиотикорезистентности.

Источники: справочник лекарственных средств, клинические рекомендации по антимикробной терапии, материалы по фармакологии антибиотиков, обзоры по механизмам резистентности.