Метотрексат — лекарственное средство¶
Метотрексат — лекарственное средство, относящееся к классу антиметаболитов и антагонистов фолиевой кислоты; применяется в онкологии, ревматологии и дерматологии. По химической структуре представляет собой 4-амино-N10-метилфолиевую кислоту — синтетический аналог фолиевой кислоты. Метотрексат входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) и включён в список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.
¶Фармакологическое действие
Метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты. Он связывается с ферментом дигидрофолатредуктазой и блокирует превращение дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую, что нарушает синтез тимидиновых нуклеотидов, пуринов и аминокислот. В результате подавляется синтез ДНК, РНК и белков, тормозится деление клеток, прежде всего быстро пролиферирующих — злокачественных, кроветворных, эпителиальных.
При использовании в низких дозах метотрексат проявляет иммуносупрессивные и противовоспалительные свойства. Механизм этого действия связан с накоплением аденозина в очаге воспаления и подавлением пролиферации лимфоцитов, что объясняет его применение при аутоиммунных заболеваниях.
¶Формы выпуска и дозировки
Метотрексат выпускается в нескольких лекарственных формах:
- таблетки (обычно 2,5 мг);
- раствор для инъекций (5 мг/мл, 25 мг/мл и другие концентрации);
- лиофилизат для приготовления раствора.
Дозировка существенно различается в зависимости от показания. При онкологических заболеваниях применяются высокие дозы (от сотен миллиграммов на квадратный метр поверхности тела) под контролем уровня метотрексата в крови и с обязательным введением лейковорина (кальция фолината) как антидота. При ревматоидном артрите и псориазе используют низкие дозы — обычно от 7,5 до 25 мг в неделю, что связано с иным профилем токсичности.
¶Показания к применению
Основные показания к назначению метотрексата:
- злокачественные новообразования: острый лимфобластный лейкоз, хориокарцинома, саркома Юинга, опухоли головы и шеи, рак молочной железы, лимфомы, остеосаркома;
- ревматоидный артрит;
- псориаз (в том числе псориатический артрит);
- болезнь Бехтерева;
- тяжёлые формы атопического дерматита и других аутоиммунных дерматозов;
- гранулематоз с полиангиитом и другие системные васкулиты.
При ревматоидном артрите метотрексат считается базисным противовоспалительным препаратом первого выбора и назначается длительно, под регулярным контролем функции печени и картины периферической крови.
¶Побочные эффекты и противопоказания
Метотрексат обладает выраженной токсичностью, что ограничивает его применение. Основные побочные эффекты:
- со стороны крови: лейкопения, тромбоцитопения, анемия, мегалобластная анемия;
- со стороны желудочно-кишечного тракта: стоматит, тошнота, диарея, эрозивно-язвенные поражения слизистой;
- со стороны печени: повышение трансаминаз, фиброз и цирроз при длительном применении;
- со стороны лёгких: метотрексат-индуцированная пневмонит;
- со стороны нервной системы: головная боль, утомляемость, редко — лейкоэнцефалопатия при высоких дозах.
Противопоказания: беременность и кормление грудью, выраженная печеночная и почечная недостаточность, тяжёлые инфекции, иммунодефицит, гематологические заболевания, индивидуальная гиперчувствительность.
¶Особые указания
Пациентам, принимающим метотрексат, назначается фолиевая кислота (обычно 5 мг в неделю, в день, не совпадающий с приёмом метотрексата) для снижения токсичности. Алкоголь усиливает гепатотоксичность и исключается. Вакцинация живыми вакцинами противопоказана. Необходим регулярный мониторинг общего анализа крови, биохимического анализа (печеночные пробы, креатинин) и функции лёгких.
¶История
Метотрексат был синтезирован в 1940-х годах. В 1947 году Сидни Фарбер и его коллеги впервые применили его для лечения острого лимфобластного лейкоза у детей, продемонстрировав ремиссии. В 1956 году Джеймс Батчелор и его сотрудники показали эффективность метотрексата при хориокарциноме — заболевании, ранее считавшемся неизлечимым. В 1980-х годах появились данные о его эффективности при ревматоидном артрите, что открыло новую эру в ревматологии. Метотрексат стал одним из первых примеров применения низких доз препарата с иным, не онкологическим, механизмом действия.
¶Источники
- Государственный реестр лекарственных средств РФ.
- ВОЗ. Список основных лекарственных средств (Essential Medicines List).
- РЛС. Энциклопедия лекарств.
- Машковский М. Д. «Лекарственные средства».
- Harrison's Principles of Internal Medicine.