Миодистрофия Дюшенна: причины, симптомы, диагностика¶

Миодистрофия Дюшенна — тяжёлое генетическое заболевание мышц, связанное с мутацией гена дистрофина, при котором мышечная ткань постепенно разрушается и замещается жировой и соединительной. Болезнь Дюшенна (синоним — миодистрофия Дюшенна) относится к группе наследственных мышечных дистрофий, наследуется по рецессивному типу, связанному с Х-хромосомой, и почти всегда поражает мальчиков. Заболевание проявляется в раннем детстве, прогрессирует и приводит к утрате способности ходить, дыхательной и сердечной недостаточности. Распространённость — примерно 1 случай на 3500–5000 новорождённых мальчиков.

¶Причины и генетика

Заболевание вызывается мутацией гена DMD, расположенного в коротком плече X-хромосомы (Xp21). Этот ген кодирует белок дистрофин — крупную молекулу, которая обеспечивает структурную целостность мышечного волокна, связывая сократительный аппарат с клеточной мембраной. При мутации дистрофин не синтезируется или синтезируется в укороченной нефункциональной форме (белок дутрофина при более лёгком варианте — миодистрофии Беккера).

Ген DMD — один из крупнейших в геноме человека (около 2,4 млн пар нуклеотидов), что делает его особо уязвимым для спонтанных мутаций: примерно в трети случаев болезнь возникает в результате новых (де ново) мутаций, а не наследуется от матери-носительницы. Описано свыше 7000 различных мутаций гена; наиболее частый тип — делеции (потери фрагмента ДНК), составляющие около 60–70 % случаев.

Наследование рецессивное, сцепленное с Х-хромосомой. Мальчики имеют одну X-хромосому, поэтому любая мутация гена приводит к заболеванию. Девочки с мутацией в одной из X-хромосом обычно являются носительницами и не болеют, хотя у части из них возможны лёгкие мышечные симптомы и повышение уровня креатинкиназы. Риск для сына носительницы — 50 %, для дочери — 50 % вероятность стать носительницей.

¶Симптомы и течение

Первые признаки появляются, как правило, в возрасте 2–5 лет. Характерные проявления:

• Мышечная слабость — проксимальная (ближе к туловищу), сначала в ногах, затем в руках и мышцах туловища.
• Псевдогипертрофия икроножных мышц — увеличение объёма икр за счёт замещения мышечной ткани жировой и соединительной; один из ранних диагностических признаков.
• Симптом Говерса — ребёнок «поднимает себя руками», опираясь на колени и бёдра, чтобы встать из положения лёжа или сидя.
• Походка утиного типа — покачивание из стороны в сторону из-за слабости тазовых мышц.
• Ухудшение равновесия, падения, трудности при беге, прыжках, подъёме по лестнице.

К 10–12 годам большинство детей утрачивают способность ходить и вынуждены пользоваться инвалидной коляской. С 10–12 лет начинается контрактура (ограничение подвижности) суставов — ахилловых сухожилий, коленных, тазобедренных, локтевых. С 12–15 лет прогрессирует сколиоз, связанный с мышечной слабостью и деформацией позвоночника.

К 16–18 годам присоединяется кардиомиопатия — дилатационная, поражающая миокард примерно у 90 % пациентов; на поздних стадиях она становится ведущей причиной осложнений. Одновременно прогрессирует дыхательная недостаточность из-за слабости межрёберных мышц и диафрагмы, снижается жизнёненная ёмкость лёгких, повышается восприимчивость к респираторным инфекциям.

Интеллект при миодистрофии Дюшенна, как правило, сохранен, однако у 30–50 % пациентов отмечаются трудности обучения, нарушения речи, расстройства аутистического спектра — это связано с тем, что ген DMD кодирует дистрофин и в головном мозге (в частности, изоформу Dp140).

Средняя продолжительность жизни в последние десятилетия выросла до 30–40 лет и продолжает увеличиваться благодаря вентиляции лёгких, кардиотерапии и новым методам лечения.

¶Диагностика

Основной биохимический маркер — резкое повышение уровня креатинкиназы (КФК) в крови, в сотни и тысячи раз превышающее норму уже на ранних стадиях. Дополнительно определяют уровень миоглобина, трансаминаз.

Генетический анализ позволяет выявить мутацию гена DMD примерно у 95–98 % пациентов. При негативном результате генетического теста проводится мышечная биопсия с иммуногистохимическим окрашиванием на дистрофин и электронно-микроскопическое исследование.

Ультразвуковое исследование и МРТ мышц используют для оценки степени замещения мышечной ткани жировой.

¶Лечение

Этиотропной терапии, устраняющей причину заболевания, не существует; лечение носит симптоматический и поддерживающий характер. Основные направления:

• Глюкокортикоиды (дефлазакорт, преднизолон) — единственный препарат с доказанным замедлением прогрессирования мышечной слабости; назначается детям примерно с 4–5 лет, позволяет дольше сохранять способность ходить и поддерживать дыхательную функцию.
• Физиотерапия и реабилитация — растяжка, ортезы для профилактики контрактур, водные процедуры.
• Сердечная терапия — ингибиторы АПФ, бета-блокаторы при появлении признаков кардиомиопатии.
• Неинвазивная вентиляция лёгких — поддержка дыхания, улучшающая выживаемость и качество жизни.
• Хирургия — коррекция сколиоза, тенотомия ахилловых сухожилий.

В 2023 году в США и ряде других стран были одобрены первые генные терапии с использованием вирусных векторов AAV, доставляющих модифицированный ген дистрофина (деликсирсен, элапарсен, голодирсен). В России препараты этой группы на момент публикации статьи не зарегистрированы, однако пациенты имеют возможность получать их за рубежом. Разрабатываются также антисмысловые олигонуклеототиды, «выпрямляющие» считывание гена (этеплирсен), и подходы на основе редактирования генома.

¶Миодистрофия Дюшенна и миодистрофия Беккера

Миодистрофия Беккера — более лёгкий вариант той же болезни, обусловленный мутациями, при которых дистрофин синтезируется в укороченной, но частично функциональной форме. Проявления начинаются позже (в подростковом или взрослом возрасте), прогрессирование медленнее, способность ходить сохраняется дольше, часто за 40 лет. Промежуточные формы между двумя заболеваниями встречаются.

¶Организации пациентов в России

В России помощь семьям с детьми, больными миодистрофией Дюшенна, оказывает Всероссийское общество «Возрождение» — крупнейшая организация, объединяющая пациентов с нейромышечными заболеваниями. Общество помогает в организации реабилитации, обеспечении аппаратами вентиляции лёгких, проведении генетического консультирования, взаимодействует с Минздравом по вопросам доступности терапии. Также действуют региональные родительские сообщества и благотворительные фонды, поддерживающие конкретные семьи.

Источники:

• МКБ-10, раздел G71.0 «Мышечная дистрофия Дюшенна»
• Национальное руководство по нервным болезням, под ред. В. А. Карлова
• Генетические заболевания: наследственные мышечные дистрофии, обзоры в журнале «Неврология и психиатрия»
• Медицинская энциклопедия MedlinePlus (NIH), статья о болезни Дюшенна