Мутация Лейдена¶
Мутация Лейдена — распространённый вариант гена фактора свёртывания крови V (F5), при котором в нуклеотидной последовательности гена происходит замена нуклеотида, приводящая к замене аминокислоты аргинин на глутамин в положении 506 белковой молекулы. Мутация обозначается как c.1601G>A (p.Arg506Gln) и в международной номенклатуре HGVS, а также известна под обозначением F5 Leiden. Впервые мутация была описана в 1994 году голландскими исследователями Бертиной и коллегами в городе Лейден, что и определило её название.
¶Биохимическая основа
Фактор V — белок плазмы крови, участвующий в каскаде свёртывания крови. Он является кофактором фактора Xa: вместе они образуют протромбиназный комплекс, который превращает протромбин в тромбин. Активность фактора V регулируется белком активированный протеин C (APC) — естественным антикоагулянтом. APC расщепляет фактор Va в нескольких точках, включая позицию Arg506, что приводит к инактивации фактора и остановке избыточного свёртывания.
При мутации Лейдена аминокислота аргинин в позиции 506 заменена на глутамин, и APC не может расщепить фактор Va в этой точке. В результате фактор Va инактивируется медленнее, свёртывающий каскад продолжает работать дольше, и возрастает склонность к образованию тромбов. Этот феномен получил название резистентности к активированному протеину C (APC-резистентность) и стал первым описанным механизмом наследственной тромбофилии.
¶Распространённость
Мутация Лейдена — наиболее частая наследственная тромбофилия среди европейского населения. Частота гетерозиготного носительства составляет:
- около 5 % у населения Нидерландов;
- 3–7 % в Скандинавии и Германии;
- до 15 % в отдельных регионах Греции и на Кипре;
- менее 1 % у африканского, азиатского и коренного американского населения.
Гомозиготная форма (две копии мутантового гена) встречается значительно реже — примерно 1 на 5000 человек в популяциях с высокой частотой носительства. У гомозигот риск тромбоза существенно выше, чем у гетерозигот.
¶Клиническое значение
Носительство мутации Лейдена само по себе не является болезнью и у многих людей никогда не приводит к тромбозам. Однако оно повышает риск венозных тромбоэмболий в несколько раз по сравнению с общей популяцией. Оценки относительного риска для гетерозигот варьируют от 3 до 8, для гомозигот — от 50 до 80.
Типичные клинические проявления:
- тромбоз глубоких вен нижних конечностей;
- тромбоэмболия лёгочной артерии;
- тромбозы в системе воротной вены;
- рецидивирующие самопроизвольные аборты во второй половине беременности.
Артериальные тромбозы при мутации Лейдена не характерны: мутация преимущественно ассоциирована с венозными осложнениями.
¶Мутация Лейдена и беременность
Мутация имеет особое значение в акушерской практике. Носительство повышает риск:
- преэклампсии и эклампсии;
- преждевременной отслойки плаценты;
- внутриутробной задержки развития плода;
- самопроизвольных выкидышей после 10-й недели беременности.
В сочетании с другими факторами (дефицит протеинов S или C, антифосфолипидный синдром) риск осложнений беременности возрастает многократно. В связи с этим при планировании беременности у женщин с подтверждённой мутацией нередко рекомендуется профилактическая антикоагулянтная терапия низкомолекулярными гепаринами.
¶Диагностика
Для выявления мутации Лейдена используют два основных подхода:
- Функциональный тест — анализ на APC-резистентность, при котором к образцу крови добавляют активированный протеин C и измеряют время свёртывания. При мутации удлинение времени свёртывания недостаточное.
- Молекулярно-генетический тест — прямое определение замены нуклеотида в гене F5 методом ПЦР.
Функциональный скрининг может давать ложноположительные результаты при приёме оральных контрацептивов, беременности или дефиците фактора V, поэтому подтверждение мутации всегда проводят генетическим тестом.
¶Лечение и профилактика
При подтверждённой мутации и перенесённом тромбозе назначается длительная антикоагулянтная терапия. В профилактике рецидивов применяются:
- варфарин (антагонист витамина K);
- прямые пероральные антикоагулянты (апиксабан, ривароксабан);
- низкомолекулярные гепарины в ситуациях высокого краткосрочного риска (хирургия, роды, иммобилизация).
Пациентам с мутацией рекомендуется избегать факторов, усиливающих риск тромбоза: длительной иммобилизации, обезвоживания, бесконтрольного приёма эстрогенсодержащих препаратов. Женщинам, принимающим комбинированные оральные контрацептивы, при наличии мутации показана замена на препараты с минимальной дозой эстрогена или альтернативные методы контрацепции.
¶История открытия
В 1993 году голландские учёные Вим Росендаал, Фритс Розендал и Бертиной в сотрудничестве с коллегами из Лейденского университета установили, что у пациентов с семейной историей венозных тромбозов кровь устойчива к антикоагулирующему действию активированного протеину C. В 1994 году была идентифицирована конкретная мутация в гене фактора V. Открытие стало переломным в понимании наследственных факторов риска тромбозов и открыло направление молекулярной диагностики тромбофилий.
¶Ограничения
Мутация Лейдена не объясняет все случаи семейной тромбофилии. Существуют другие генетические варианты, повышающие риск тромбозов: мутация протромбина G20210A, дефициты протеинов C, S и антитромбина III. Носительство мутации Лейдена без клинических проявлений не требует лечения, а лишь учитывается при планировании хирургических вмешательств и беременности.
Источники:
- Bertina RM, et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature, 1994.
- Rosendaal FR. Risk factors for venous thrombosis: prevalence, risk, and interaction. Seminars in Hematology, 1997.
- Клинические рекомендации Минздрава России «Наследственные тромбофилии».
- Медицинская энциклопедия: гематология и генетика свёртывания крови.