Открыть сервис
Главная → Блог → Пимекролимус — ингибитор кальциневрина

Пимекролимус — ингибитор кальциневрина

Пимекролимус — лекарственное вещество класса ингибиторов кальциневрина, применяемое преимущественно наружно в дерматологии. Представляет собой производное аскомицина — макролактам, синтезированный на основе природного соединения аскомицина, продуцируемого грибом Streptomyces hygroscopicus var. ascomyceticus. Международное непатентованное наименование — pimecrolimus; торговое название оригинального препарата — Элидел (Elidel). Используется в форме крема для лечения воспалительных заболеваний кожи, прежде всего атопического дерматита.

Химическая характеристика

Пимекролимус — это 33-эпи-хлор-33-дезоксиаскомицин. Молекулярная масса составляет около 810 г/моль. По химическому строению он близок к другому ингибитору кальциневрина — такролимусу, однако отличается от него наличием хлорсодержащего заместителя и рядом структурных модификаций, которые придают молекуле более выраженную липофильность и способность преимущественно накапливаться в коже при наружном применении.

Вещество плохо растворимо в воде, но хорошо растворяется в органических растворителях. Именно липофильные свойства обеспечивают его проникновение в эпидермис и дерму при местном нанесении, при этом системная абсорбция остаётся низкой.

Механизм действия

Пимекролимус связывается с внутриклеточным белком — цитозольным рецептором FKBP-12 (FK506-связывающий белок). Образовавшийся комплекс «пимекролимус — FKBP-12» блокирует фермент кальциневрин — кальций- и кальмодулин-зависимую фосфатазу. В результате подавляется дефосфорилирование транскрипционного фактора NF-AT (ядерный фактор активированных Т-лимфоцитов), что препятствует его перемещению в ядро и запуску транскрипции генов провоспалительных цитокинов.

Ключевой эффект — угнетение продукции интерлейкина-2, интерферона-γ, интерлейкина-4 и других медиаторов, а также подавление активации и пролиферации Т-лимфоцитов. Дополнительно пимекролимус влияет на тучные клетки, снижая высвобождение гистамина и других провоспалительных факторов, что уменьшает зуд и отёк. В отличие от глюкокортикостероидов, препарат не вызывает атрофии кожи, не подавляет синтез коллагена и не влияет на функцию фибробластов.

Применение

Основное показание — атопический дерматит лёгкой и средней степени тяжести у взрослых и детей. В ряде стран препарат разрешён к применению с трёхмесячного возраста, в других — с двух лет. Крем наносится тонким слоем на поражённые участки кожи два раза в сутки до исчезновения симптомов.

Помимо атопического дерматита, пимекролимус изучался и применялся при других дерматозах:

Препарат особенно востребован на чувствительных участках — лице, шее, в складках кожи, где длительное применение топических стероидов нежелательно из-за риска атрофии.

Фармакокинетика

При наружном применении системная абсорбция пимекролимуса минимальна. Даже при нанесении на обширные участки концентрация в крови обычно не превышает 1 нг/мл и редко определяется количественно. Метаболизируется в печени с участием цитохрома P450 (изофермент CYP3A4). Выводится преимущественно с калом в виде метаболитов, незначительная часть — с мочой. Из-за низкой системной экспозиции клинически значимые лекарственные взаимодействия при местном применении маловероятны.

История и регулирование

Аскомицин был выделен в 1980-х годах при скрининге продуктов метаболизма актиномицетов. Пимекролимус разработан компанией Novartis и одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2001 году под торговым названием Элидел. В России препарат зарегистрирован и применяется в дерматологической практике.

В 2005–2006 годах FDA и Европейское агентство по лекарственным средствам выпустили предупреждения о возможном риске злокачественных новообразований (лимфомы, рака кожи) на фоне применения ингибиторов кальциневрина. Это привело к включению в инструкции предупреждения и ограничению применения у детей младшего возраста. Последующие наблюдательные исследования и метаанализы не подтвердили значимого повышения онкологического риска при соблюдении рекомендаций, однако регуляторные ограничения сохраняются.

Безопасность и побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции при наружном применении — жжение и чувство тепла в месте нанесения, которые обычно ослабевают по мере продолжения лечения. Возможны эритема, зуд, раздражение, реже — вторичные инфекции кожи.

Основные меры предосторожности:

  • не применять на инфицированные участки кожи без предварительной санации;
  • избегать нанесения на слизистые оболочки;
  • ограничивать инсоляцию и использовать фотозащиту;
  • не применять при подтверждённой гиперчувствительности к компонентам.

При беременности и в период лактации применение допускается только при явной необходимости и по назначению врача.

Сравнение с другими препаратами

Пимекролимус относится к группе топических ингибиторов кальциневрина вместе с такролимусом (в форме мази). Оба препарата сопоставимы по эффективности при атопическом дерматите, но пимекролимус чаще применяется на лице и шее, тогда как такролимус нередко используется при более выраженных обострениях. В отличие от топических глюкокортикостероидов, ингибиторы кальциневрина не вызывают атрофии кожи, что делает их предпочтительными при длительной терапии на чувствительных участках. Среди недостатков — более высокая стоимость и возможное жжение в начале лечения.

Значение

Пимекролимус стал одним из первых нестероидных препаратов для местной терапии атопического дерматита, что позволило снизить потребность в топических глюкокортикостероидах и уменьшить связанные с ними побочные эффекты. Он входит в клинические рекомендации по лечению атопического дерматита в России и за рубежом как средство второй линии или как альтернатива стероидам на чувствительных участках кожи.

Источники: инструкции по медицинскому применению препарата Элидел; клинические рекомендации по атопическому дерматиту; публикации FDA и EMA по ингибиторам кальциневрина; обзоры по топической иммуномодулирующей терапии.

Похожие материалы