Противогрибковые препараты антимикотики¶

Антимикотики (от др.-греч. ἀντί — против и μύκης — гриб), также противогрибковые средства, — это класс химических соединений и лекарственных препаратов, используемых для лечения и профилактики микозов — заболеваний, вызываемых патогенными и условно-патогенными грибами. Антимикотики обладают избирательной активностью в отношении грибковых клеток, подавляя их рост и размножение (фунгистатическое действие) либо вызывая их гибель (фунгицидное действие).

¶Классификация по химическому строению

В зависимости от структуры и механизма действия противогрибковые препараты подразделяются на несколько основных групп.

¶Полиеновые антибиотики

Полиены — природные соединения, продуцируемые актиномицетами рода Streptomyces. К ним относятся амфотерицин B, нистатин, леворин и натамицин. Механизм их действия заключается в связывании с эргостеролом — ключевым компонентом клеточной мембраны грибов, что приводит к нарушению её проницаемости, выходу цитоплазматического содержимого и гибели клетки. Полиены активны в отношении большинства патогенных грибов, включая дрожжеподобные (Candida), плесневые (Aspergillus) и диморфные грибы.

Амфотерицин B применяется системно при тяжёлых инвазивных микозах, однако обладает выраженной нефротоксичностью. Нистатин и натамицин действуют преимущественно локально, так как практически не всасываются в желудочно-кишечном тракте, и используются при кандидозе кожи, слизистых оболочек и кишечника.

¶Азолы

Азолы — наиболее обширная группа синтетических антимикотиков, включающая производные имидазола (кетоконазол, клотримазол, миконазол) и триазола (флуконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол). Они ингибируют фермент 14α-деметилазу, участвующую в синтезе эргостерола из ланостерола, что нарушает целостность мембраны грибковой клетки.

Азолы обладают широким спектром действия. Флуконазол считается «золотым стандартом» в лечении кандидозных инфекций, включая кандидемию. Итраконазол и вориконазол эффективны при аспергиллёзе, гистоплазмозе и других глубоких микозах. Препараты этой группы применяются как системно (внутрь, внутривенно), так и местно — в виде кремов, мазей, суппозиториев и растворов.

¶Аллиламины

Аллиламины (тербинафин, нафтифин) подавляют фермент сквален-эпоксидазу, что приводит к накоплению токсичного для гриба сквалена и дефициту эргостерола. Тербинафин является препаратом выбора при дерматофитиях — поражениях кожи, волос и ногтей, вызываемых грибами родов Trichophyton, Microsporum и Epidermophyton. Он эффективен против онихомикоза (грибка ногтей), требует длительных курсов терапии, но хорошо переносится. Нафтифин используется преимущественно местно.

¶Эхинокандины

Эхинокандины (каспофунгин, микафунгин, анидулафунгин) — полусинтетические липопептиды, ингибирующие синтез β-(1,3)-D-глюкана — компонента клеточной стенки грибов, отсутствующего у млекопитающих. Это обеспечивает их высокую избирательность и низкую токсичность. Эхинокандины активны в отношении Candida spp., включая штаммы, устойчивые к азолам, а также Aspergillus spp. Применяются исключительно парентерально (внутривенно) для лечения инвазивных кандидоза и аспергиллёза, а также эмпирической терапии у пациентов с нейтропенией.

¶Прочие группы

К другим антимикотикам относятся:

• Гризеофульвин — природный антибиотик, накапливающийся в кератине и применяемый при дерматофитиях волосистой части головы и гладкой кожи;
• Флуцитозин (5-фторцитозин) — антиметаболит, нарушающий синтез ДНК и РНК грибов, используется в комбинации с амфотерицином B при криптококковом менингите;
• Каспофунгин и другие эхинокандины;
• Морфолины (аморолфин) — применяются местно при онихомикозах;
• Циклопирокс — синтетическое соединение, ингибирующее транспорт ионов металлов в грибковую клетку, используется в лаках для ногтей.

¶Применение и показания

Антимикотики применяются при различных формах микозов, которые классифицируются по глубине поражения:

• Поверхностные микозы — поражения кожи, ногтей, волос и слизистых оболочек (дерматофития стоп, кистей, туловища, отрубевидный лишай, кандидоз ротовой полости и половых органов). Лечатся преимущественно местными формами (кремы, мази, лаки), при обширных поражениях и онихомикозе назначаются системные препараты (тербинафин, итраконазол).
• Подкожные (субкутанные) микозы — споротрихоз, хромобластомикоз, мицетома, возникающие при попадании возбудителей через повреждённую кожу. Требуют длительной системной терапии итраконазолом или амфотерицином B.
• Системные (глубокие) микозы — поражения внутренних органов: кандидоз внутренних органов, аспергиллёз лёгких, криптококкоз, гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз. Развиваются преимущественно у иммунокомпрометированных пациентов (при ВИЧ-инфекции, после трансплантации органов, на фоне химиотерапии). Требуют применения высокоэффективных системных антимикотиков: эхинокандинов, липидных форм амфотерицина B, вориконазола.

Антимикотики также используются для профилактики микозов у пациентов группы риска (профилактическая терапия флуконазолом или позаконазолом при нейтропении, после аллогенной трансплантации костного мозга).

¶Резистентность

Устойчивость грибов к антимикотикам представляет серьёзную клиническую проблему. Наиболее значима резистентность Candida auris и Candida glabrata к азолам и эхинокандинам, а также появление азол-резистентных штаммов Aspergillus fumigatus в окружающей среде из-за широкого использования азольных фунгицидов в сельском хозяйстве. Механизмы резистентности включают мутации генов-мишеней (например, ERG11 у кандид), активацию эффлюксных насосов, выводящих препарат из клетки, и образование биоплёнок, снижающих проницаемость для лекарств.

¶Побочные эффекты и безопасность

Токсичность антимикотиков варьирует в зависимости от класса. Наиболее серьёзные побочные эффекты характерны для амфотерицина B: нефротоксичность, лихорадка, анемия, электролитные нарушения. Азолы могут вызывать гепатотоксичность, удлинение интервала QT на ЭКГ, лекарственные взаимодействия из-за ингибирования цитохрома P450. Тербинафин редко вызывает нарушения вкуса и гепатит. Эхинокандины, как правило, хорошо переносятся, однако возможны инфузионные реакции и повышение уровня печёночных ферментов. Многие антимикотики обладают тератогенным действием и противопоказаны при беременности (особенно азолы в высоких дозах и гризеофульвин).

¶История

Первый противогрибковый антибиотик нистатин был выделен в 1950 году из Streptomyces noursei в лаборатории Элизабет Ли Хейзен и Рейчел Фуллер Браун. В 1955 году был открыт амфотерицин B, до сих пор остающийся одним из наиболее мощных антимикотиков. Первый азол — клотримазол — синтезирован в 1969 году. В 1970-х годах появился кетоконазол — первый пероральный азол широкого спектра действия. Флуконазол, выпущенный в 1990 году, стал прорывом в лечении кандидоза благодаря высокой биодоступности и низкой токсичности. Первый эхинокандин каспофунгин был одобрен в 2001 году. Разработка новых антимикотиков продолжается в связи с ростом числа иммунокомпрометированных пациентов и распространением резистентных штаммов.

¶Источники

• Клинические рекомендации по диагностике и лечению микозов (Российское общество дерматовенерологов и косметологов).
• Государственный реестр лекарственных средств РФ.
• Руководство по медицинской микологии (под ред. Н.П. Елинова).
• Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. «Грибковые инфекции: руководство для врачей» (2008).
• Доклад ВОЗ о приоритетных грибковых патогенах (2022).