Темсиролимус

Темсиролимус — это противоопухолевое лекарственное средство, относящееся к классу ингибиторов mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих). Представляет собой пролекарство, которое в организме метаболизируется до активного метаболита сиролимуса (рапамицина). Применяется в терапии распространённого почечно-клеточного рака и некоторых других злокачественных новообразований.

История разработки

Темсиролимус был разработан американской биотехнологической компанией Wyeth (ныне подразделение Pfizer). Исследования начались в 1990-х годах, когда были обнаружены противоопухолевые свойства рапамицина — природного макролидного антибиотика, продуцируемого бактерией Streptomyces hygroscopicus. Однако рапамицин обладал плохой растворимостью и нестабильной фармакокинетикой. Для улучшения этих свойств была синтезирована пролекарственная форма — темсиролимус, представляющий собой эфир рапамицина с 2,2-бис(гидроксиметил)пропионовой кислотой. В 2007 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило темсиролимус для лечения распространённого почечно-клеточного рака. В России препарат зарегистрирован под торговым наименованием «Торизел» (Toricel).

Механизм действия

Темсиролимус является ингибитором mTOR — серин/треониновой протеинкиназы, которая играет ключевую роль в регуляции клеточного роста, пролиферации, ангиогенеза и метаболизма. mTOR входит в состав двух мультибелковых комплексов: mTORC1 и mTORC2. Темсиролимус, связываясь с внутриклеточным белком FKBP-12 (FK506-связывающий белок 12), образует комплекс, который ингибирует активность mTORC1. Это приводит к блокаде сигнальных путей, активируемых факторами роста (например, PI3K/Akt/mTOR), что в свою очередь вызывает остановку клеточного цикла в фазе G1 и подавление синтеза белков, необходимых для роста опухолевых клеток. Кроме того, темсиролимус подавляет ангиогенез за счёт снижения продукции фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). В отличие от рапамицина, темсиролимус не оказывает значительного влияния на mTORC2, что объясняет его более узкий спектр действия и меньшую токсичность.

Фармакокинетика

После внутривенного введения темсиролимус быстро гидролизуется в плазме крови до сиролимуса. Максимальная концентрация активного метаболита достигается в течение 1–2 часов. Связь с белками плазмы (преимущественно с альбумином) составляет около 99%. Период полувыведения сиролимуса из плазмы — около 17 часов. Метаболизм осуществляется в печени при участии изоферментов цитохрома P450 (CYP3A4). Выведение происходит преимущественно с калом (около 80%) и в меньшей степени с мочой (около 5%). Фармакокинетика темсиролимуса нелинейна: при увеличении дозы концентрация препарата в крови возрастает непропорционально.

Показания к применению

Основным показанием к применению темсиролимуса является распространённый почечно-клеточный рак (ПКР) у пациентов с неблагоприятным прогнозом. В клинических исследованиях (например, исследование III фазы ARCC) было показано, что темсиролимус увеличивает общую выживаемость пациентов с метастатическим ПКР по сравнению с интерфероном-альфа. Препарат также изучался при лечении других злокачественных новообразований, включая рак молочной железы, рак лёгкого, саркомы мягких тканей, глиобластомы и лимфомы, однако его эффективность при этих заболеваниях не была подтверждена в достаточной степени для регистрации показаний.

Противопоказания

Темсиролимус противопоказан при:

• гиперчувствительности к темсиролимусу, сиролимусу или любому из вспомогательных веществ;
• беременности и в период грудного вскармливания;
• тяжёлых нарушениях функции печени (класс C по Чайлд-Пью);
• тяжёлых неконтролируемых инфекциях.

Побочные эффекты

Наиболее частыми побочными эффектами темсиролимуса являются:

• Метаболические нарушения: гипергликемия, гиперлипидемия (повышение уровня холестерина и триглицеридов), гипофосфатемия.
• Желудочно-кишечные расстройства: тошнота, рвота, диарея, стоматит, анорексия.
• Дерматологические реакции: сыпь, зуд, сухость кожи, акнеподобные высыпания, ангионевротический отёк.
• Гематологические нарушения: анемия, тромбоцитопения, лейкопения.
• Инфекции: повышение риска развития инфекций, включая оппортунистические (например, пневмоцистная пневмония, кандидоз).
• Респираторные эффекты: кашель, одышка, интерстициальная пневмония (редко, но может быть серьёзным осложнением).
• Почечная недостаточность: повышение уровня креатинина в крови.
• Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию.

Лекарственные взаимодействия

Темсиролимус метаболизируется изоферментом CYP3A4, поэтому его концентрация в крови может изменяться при одновременном применении с индукторами или ингибиторами этого фермента. Ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, грейпфрутовый сок) повышают уровень темсиролимуса, что увеличивает риск токсичности. Индукторы CYP3A4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин) снижают его концентрацию, что может уменьшить эффективность. Препарат не следует назначать одновременно с живыми вакцинами. Также возможно усиление иммуносупрессивного эффекта при сочетании с другими иммунодепрессантами.

Форма выпуска и режим дозирования

Темсиролимус выпускается в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий во флаконах по 30 мг/1,2 мл. Стандартная доза для взрослых пациентов с почечно-клеточным раком составляет 25 мг, вводимых внутривенно капельно в течение 30–60 минут один раз в неделю. Перед введением препарат разводят в 0,9% растворе натрия хлорида или 5% растворе декстрозы. Длительность лечения определяется индивидуально, в зависимости от переносимости и эффективности. При развитии тяжёлых побочных эффектов дозу могут снижать или временно отменять терапию.

Особые указания

• Перед началом лечения необходимо оценить функцию печени и почек, а также уровень глюкозы и липидов в крови.
• Во время терапии рекомендуется регулярно контролировать уровень глюкозы, липидов, электролитов и показатели крови.
• Пациентам с сахарным диабетом может потребоваться коррекция доз гипогликемических препаратов.
• При появлении симптомов интерстициальной пневмонии (кашель, одышка, лихорадка) лечение следует приостановить до выяснения причины.
• Женщинам детородного возраста необходимо использовать надёжные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после его окончания.
• Препарат может вызывать фотосенсибилизацию, поэтому рекомендуется избегать длительного пребывания на солнце и использовать солнцезащитные средства.

Исследования и перспективы

Темсиролимус остаётся одним из стандартных препаратов для лечения распространённого почечно-клеточного рака с неблагоприятным прогнозом, особенно у пациентов, не подходящих для терапии ингибиторами тирозинкиназ. В настоящее время изучается его применение в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, включая ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (например, пембролизумаб) и ингибиторы ангиогенеза (например, бевацизумаб). Однако результаты таких комбинаций пока неоднозначны. Кроме того, ведутся исследования по использованию темсиролимуса при редких формах рака, таких как саркома Капоши и лимфангиолейомиоматоз.

Источники

• Hudes G., Carducci M., Tomczak P., et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. New England Journal of Medicine, 2007, 356(22): 2271–2281.
• Инструкция по медицинскому применению препарата Торизел (темсиролимус), регистрационное удостоверение ЛП-002087, 2012.
• Kwitkowski V.E., Prowell T.M., Ibrahim A., et al. FDA approval summary: temsirolimus as treatment for advanced renal cell carcinoma. The Oncologist, 2010, 15(4): 428–435.
• Dancey J.E. Inhibitors of the mammalian target of rapamycin. Expert Opinion on Investigational Drugs, 2005, 14(3): 313–328.
• Faivre S., Kroemer G., Raymond E. Current development of mTOR inhibitors as anticancer agents. Nature Reviews Drug Discovery, 2006, 5(8): 671–688.