Синдром Альпорта

Синдром Альпорта — это генетически обусловленное прогрессирующее заболевание, характеризующееся поражением почек, снижением слуха и нарушениями зрения, вызванное мутациями в генах, кодирующих коллаген IV типа. Относится к группе наследственных нефритов и коллагенопатий.

Этиология и патогенез

Синдром Альпорта наследуется преимущественно по X-сцепленному доминантному типу (около 80 % случаев), реже — по аутосомно-рецессивному (около 15 %) и аутосомно-доминантному (около 5 %) типам. Заболевание обусловлено мутациями в генах, отвечающих за синтез альфа-цепей коллагена IV типа: COL4A5 (X-сцепленная форма), COL4A3 и COL4A4 (аутосомные формы). Коллаген IV типа является основным структурным компонентом базальных мембран клубочков почек, внутреннего уха и хрусталика глаза. Дефект его структуры приводит к истончению, расщеплению и утолщению базальных мембран, что со временем вызывает прогрессирующий фиброз почечной ткани, дегенерацию сенсорных клеток улитки и изменения в капсуле хрусталика.

История

Заболевание впервые описано британским врачом Артуром Альпортом в 1927 году. Он наблюдал семью, в которой у нескольких членов на протяжении трёх поколений отмечались гематурия (кровь в моче) и прогрессирующая почечная недостаточность, сочетающаяся с глухотой. В 1961 году американские генетики Дж. М. Каннингем и Дж. В. Д. Уильямс установили наследственный характер синдрома. Молекулярно-генетическая природа заболевания (мутации в гене COL4A5) была выявлена в 1990 году.

Клиническая картина

Поражение почек

Основным проявлением является гломерулонефрит, который дебютирует в раннем детском возрасте. Первый симптом — микроскопическая или макроскопическая гематурия, часто выявляемая случайно при профилактических осмотрах. У мальчиков с X-сцепленной формой гематурия обычно присутствует с первых лет жизни, у девочек — может быть менее выраженной или появляться позже. Постепенно развивается протеинурия (белок в моче), которая усиливается с возрастом. Артериальная гипертензия присоединяется в подростковом или молодом возрасте. Без лечения прогрессирующее снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) приводит к терминальной почечной недостаточности (ТПН) — у большинства мужчин с X-сцепленной формой к 20–30 годам, у женщин — реже и позже, часто после 40 лет. При аутосомно-рецессивной форме течение тяжёлое, ТПН развивается обычно в детском или подростковом возрасте. Аутосомно-доминантная форма протекает мягче, ТПН может наступить в зрелом возрасте или не развиться вовсе.

Поражение слуха

Нейросенсорная тугоухость (снижение слуха) развивается у большинства пациентов с X-сцепленной и аутосомно-рецессивной формами, обычно в возрасте 10–15 лет. Потеря слуха двусторонняя, симметричная, начинается с высоких частот, постепенно распространяется на средние и низкие. При аудиометрии выявляется поражение улитки внутреннего уха. У женщин с X-сцепленной формой тугоухость встречается реже и бывает менее выраженной. При аутосомно-доминантной форме слух часто остаётся нормальным.

Поражение зрения

Наиболее характерным офтальмологическим проявлением является передний лентиконус — коническое выпячивание передней поверхности хрусталика, которое выявляется при биомикроскопии. Этот признак считается патогномоничным для синдрома Альпорта. Также могут наблюдаться катаракта, миопия, пигментный ретинит и другие изменения сетчатки. Нарушения зрения обычно не приводят к слепоте, но могут снижать его остроту.

Другие проявления

У некоторых пациентов встречаются лейомиомы (доброкачественные опухоли гладкой мускулатуры) пищевода, трахеи и бронхов, а также аневризмы аорты. При аутосомно-рецессивной форме может наблюдаться тромбоцитопения (снижение числа тромбоцитов) с тенденцией к кровоточивости.

Диагностика

Диагноз устанавливается на основании клинических данных, семейного анамнеза, лабораторных и морфологических исследований, а также молекулярно-генетического анализа.

Лабораторные методы

• Общий анализ мочи: выявляет гематурию (эритроциты в моче) и протеинурию.
• Биохимический анализ крови: оценивается уровень креатинина, мочевины, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) для определения стадии хронической болезни почек.
• Аудиометрия: выявляет нейросенсорную тугоухость, начиная с высоких частот.
• Офтальмологическое обследование: биомикроскопия для выявления переднего лентиконуса, осмотр глазного дна.

Инструментальные методы

• Биопсия почки: световая микроскопия выявляет утолщение и расщепление базальных мембран клубочков, электронная микроскопия — характерные изменения в виде неравномерного утолщения и истончения базальной мембраны, её «слоистость» и наличие электронно-плотных включений. Иммуногистохимическое исследование может показать отсутствие или снижение экспрессии альфа-5-цепи коллагена IV типа в базальных мембранах.
• Ультразвуковое исследование почек: может выявить уменьшение размеров почек на поздних стадиях.

Генетическое тестирование

Молекулярно-генетический анализ (секвенирование генов COL4A5, COL4A3, COL4A4) является золотым стандартом диагностики. Он позволяет подтвердить диагноз, определить тип наследования и провести пренатальную диагностику.

Дифференциальная диагностика

Синдром Альпорта необходимо отличать от других наследственных и приобретённых заболеваний почек, проявляющихся гематурией и протеинурией: тонкобазальной мембранопатии (доброкачественная семейная гематурия), IgA-нефропатии (болезнь Берже), мембранозной нефропатии, а также от других коллагенопатий.

Лечение

Специфической терапии, способной остановить прогрессирование заболевания, не существует. Лечение направлено на замедление развития почечной недостаточности, коррекцию симптомов и профилактику осложнений.

Медикаментозная терапия

• Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) — препараты первой линии для снижения протеинурии и артериального давления. Их применение замедляет снижение СКФ.
• При развитии артериальной гипертензии — комбинированная антигипертензивная терапия.
• При терминальной почечной недостаточности — диализ (перитонеальный или гемодиализ) и трансплантация почки.

Трансплантация почки

Трансплантация почки является методом выбора при терминальной почечной недостаточности. У пациентов с синдромом Альпорта после трансплантации возможно развитие анти-ГБМ-нефрита (гломерулонефрит, вызванный антителами к базальной мембране клубочков) — редкого, но серьёзного осложнения, которое может привести к отторжению трансплантата. Риск наиболее высок у мужчин с X-сцепленной формой. Для профилактики применяется иммуносупрессивная терапия.

Коррекция слуха и зрения

• Слухопротезирование (слуховые аппараты) при значительной тугоухости.
• Хирургическое лечение катаракты (экстракция хрусталика) при её развитии.
• Коррекция миопии очками или контактными линзами.

Диета и образ жизни

• Диета с ограничением белка и соли (при прогрессирующей почечной недостаточности и артериальной гипертензии).
• Контроль артериального давления, регулярное наблюдение нефролога, оториноларинголога и офтальмолога.
• Избегание нефротоксичных препаратов (нестероидные противовоспалительные средства, некоторые антибиотики).

Прогноз

Прогноз зависит от формы заболевания и пола пациента. При X-сцепленной форме у мужчин терминальная почечная недостаточность развивается практически у всех, обычно в возрасте 20–30 лет, что требует диализа или трансплантации. У женщин с X-сцепленной формой прогноз лучше: ТПН развивается лишь у 10–15 %, чаще в постменопаузальном возрасте. При аутосомно-рецессивной форме прогноз тяжёлый, ТПН развивается в детстве или подростковом возрасте. Аутосомно-доминантная форма имеет наиболее благоприятный прогноз: почечная недостаточность развивается медленно, часто в пожилом возрасте, или не развивается вовсе. Слух и зрение ухудшаются, но редко приводят к полной инвалидизации.

Эпидемиология

Синдром Альпорта встречается с частотой примерно 1 на 50 000 новорождённых. Среди всех наследственных нефритов он является наиболее распространённым. X-сцепленная форма составляет около 80 % случаев, при этом мужчины болеют значительно тяжелее, чем женщины. Аутосомно-рецессивная форма встречается реже, но протекает тяжело у обоих полов. Аутосомно-доминантная форма — самая редкая.

Интересные факты

• Синдром Альпорта является моделью для изучения коллагенопатий — заболеваний, связанных с нарушением структуры коллагена.
• Передний лентиконус — уникальный признак, который при синдроме Альпорта встречается в 30–40 % случаев и практически не наблюдается при других заболеваниях.
• Описаны случаи, когда синдром Альпорта сочетался с лейомиоматозом пищевода и бронхов, что связано с делецией (утратой) участка X-хромосомы, затрагивающей гены COL4A5 и COL4A6.

Источники

• Клинические рекомендации «Синдром Альпорта» (Министерство здравоохранения РФ, 2023).
• Harrison’s Principles of Internal Medicine, 21st Edition.
• National Kidney Foundation (NKF) — Alport Syndrome.
• Alport Syndrome Foundation — Clinical Practice Guidelines.
• Генетика человека: учебник / под ред. В. И. Иванова, 2020.