Синдром Эллиса — ван Кревельда

Синдром Эллиса — ван Кревельда (также известный как хондроэктодермальная дисплазия) — это редкое наследственное заболевание из группы скелетных дисплазий, характеризующееся сочетанием карликовости за счёт укорочения конечностей, полидактилии (наличия дополнительных пальцев), дистрофии ногтей и зубов, а также врождённых пороков сердца. Заболевание относится к аутосомно-рецессивным нарушениям, вызванным мутациями в гене _EVC_ или _EVC2_, расположенном на коротком плече хромосомы 4.

История

Синдром впервые описан в 1940 году британским врачом Ричардом Уайтли Бернардом Эллисом (1902–1966) и нидерландским педиатром Симоном ван Кревельдом (1894–1971). Эллис, работавший в Лондонском госпитале, и ван Кревельд, практиковавший в Амстердаме, независимо друг от друга наблюдали пациентов с характерным сочетанием аномалий. В 1940 году они совместно опубликовали статью в журнале «Archives of Disease in Childhood», где описали двух детей — мальчика и девочку — с низким ростом, полидактилией и пороками сердца. Впоследствии синдром получил их имена. Долгое время заболевание считалось крайне редким, однако с развитием генетической диагностики частота его выявления возросла.

Эпидемиология

Синдром Эллиса — ван Кревельда встречается с частотой примерно 1 случай на 60 000–200 000 новорождённых в общей популяции. Наибольшая распространённость зафиксирована среди некоторых изолированных популяций, например, среди амишей в Пенсильвании (США), где частота достигает 1 на 5000 новорождённых, что связано с эффектом основателя и высоким уровнем близкородственных браков. Заболевание не имеет половой предрасположенности и встречается с одинаковой частотой у мальчиков и девочек.

Этиология и генетика

Синдром Эллиса — ван Кревельда вызывается мутациями в генах _EVC_ (Ellis-van Creveld syndrome gene 1) и _EVC2_ (Ellis-van Creveld syndrome gene 2), расположенных в локусе 4p16.1. Оба гена кодируют белки, участвующие в передаче сигналов через путь Sonic Hedgehog (Shh), который играет ключевую роль в эмбриональном развитии конечностей, скелета, зубов и сердца. Мутации в этих генах приводят к нарушению формирования первичных ресничек (цилий) клеток, что вызывает множественные аномалии развития.

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Для проявления синдрома ребёнок должен унаследовать две мутантные копии гена (по одной от каждого родителя). Родители, как правило, являются здоровыми носителями одной мутантной копии. Риск рождения больного ребёнка в такой паре составляет 25% при каждой беременности.

Клинические проявления

Клиническая картина синдрома Эллиса — ван Кревельда включает несколько основных групп симптомов, выраженность которых может варьировать.

Скелетные аномалии

• Карликовость с укорочением конечностей: рост взрослых пациентов обычно не превышает 110–130 см. Укорочение затрагивает преимущественно дистальные отделы конечностей (предплечья, голени).
• Полидактилия: наличие дополнительных пальцев на руках (чаще всего) и/или ногах. Обычно это шестой палец, расположенный с локтевой (ульнарной) стороны кисти или с малоберцовой стороны стопы. Полидактилия может быть как полной, так и рудиментарной.
• Килевидная деформация грудной клетки: грудина выступает вперёд, что может приводить к ограничению дыхательных движений.
• Гену вальгум (X-образная деформация коленных суставов): часто встречается у детей и взрослых.
• Короткие, широкие фаланги пальцев и недоразвитие ногтевых пластинок (гипоплазия или дистрофия ногтей).

Стоматологические аномалии

• Гиподонтия (частичное отсутствие зубов): часто отсутствуют боковые резцы, премоляры или моляры.
• Задержка прорезывания зубов.
• Аномалии формы зубов (конические, шиповидные).
• Ранняя потеря зубов из-за слабости периодонта.

Пороки сердца

Врождённые пороки сердца встречаются у 50–60% пациентов. Наиболее частыми являются:

• Дефект межпредсердной перегородки (ДМПП) — наиболее распространённый порок.
• Дефект межжелудочковой перегородки (ДМЖП).
• Общий атриовентрикулярный канал.
• Стеноз лёгочной артерии.

Пороки сердца являются основной причиной ранней смертности при синдроме Эллиса — ван Кревельда.

Другие проявления

• Короткое верхнее преддверие рта (уздечка верхней губы может быть короткой и широкой).
• Гипоплазия эмали.
• Косолапость или другие деформации стоп.
• Крипторхизм (неопущение яичек) у мальчиков.
• Грыжи (пупочные, паховые).
• Интеллектуальное развитие: в большинстве случаев интеллект сохранён, однако могут наблюдаться лёгкие задержки развития или трудности в обучении.

Диагностика

Диагноз синдрома Эллиса — ван Кревельда устанавливается на основании клинической картины, данных рентгенологического исследования и молекулярно-генетического тестирования.

Пренатальная диагностика

Возможна с помощью ультразвукового исследования (УЗИ) на 18–22 неделе беременности, когда могут быть выявлены укорочение конечностей, полидактилия и пороки сердца. Для подтверждения диагноза проводится анализ ДНК плода на мутации в генах _EVC_ и _EVC2_.

Постнатальная диагностика

• Физикальное обследование: выявление характерных признаков (низкий рост, полидактилия, деформации грудной клетки, аномалии зубов и ногтей).
• Рентгенография: позволяет оценить степень укорочения костей, наличие полидактилии, килевидную деформацию грудины.
• Эхокардиография: для выявления врождённых пороков сердца.
• Генетическое тестирование: секвенирование генов _EVC_ и _EVC2_ является золотым стандартом подтверждения диагноза.

Дифференциальная диагностика

Синдром Эллиса — ван Кревельда необходимо отличать от других заболеваний, сопровождающихся карликовостью и полидактилией:

• Синдром Жубера — характеризуется аномалиями мозжечка и глаз.
• Синдром Барде — Бидля — включает ожирение, пигментный ретинит, почечную недостаточность.
• Синдром Смита — Лемли — Опица — проявляется множественными пороками развития, включая синдактилию.
• Ахондроплазия — наиболее частая форма карликовости, но без полидактилии и пороков сердца.

Лечение

Специфического лечения синдрома Эллиса — ван Кревельда не существует. Терапия направлена на коррекцию симптомов и улучшение качества жизни пациентов.

Хирургическое лечение

• Удаление дополнительных пальцев (полидактилии) — проводится в раннем детском возрасте.
• Коррекция пороков сердца — хирургическое закрытие дефектов перегородок (ДМПП, ДМЖП) или пластика клапанов. Операции проводятся в специализированных кардиохирургических центрах.
• Коррекция деформаций конечностей — остеотомия при гену вальгум или косолапости.

Стоматологическая помощь

• Протезирование отсутствующих зубов.
• Лечение кариеса и гипоплазии эмали.
• Ортодонтическое лечение при аномалиях прикуса.

Ортопедическая коррекция

• Использование ортопедической обуви.
• Физиотерапия для укрепления мышц и улучшения подвижности.

Наблюдение

Пациенты нуждаются в регулярном наблюдении кардиолога, ортопеда, стоматолога, генетика и других специалистов. Рекомендуются ежегодные эхокардиография и рентгенография грудной клетки.

Прогноз

Прогноз при синдроме Эллиса — ван Кревельда зависит от тяжести пороков сердца. При отсутствии серьёзных сердечных аномалий продолжительность жизни может быть нормальной. Однако при наличии сложных пороков (например, общего атриовентрикулярного канала) смертность в первые годы жизни высока. При своевременной хирургической коррекции пороков сердца выживаемость значительно улучшается. Интеллектуальное развитие в большинстве случаев не страдает, хотя возможны лёгкие задержки.

Интересные факты

• Синдром Эллиса — ван Кревельда также известен как «синдром шести пальцев» из-за частой полидактилии.
• В популяции амишей в Пенсильвании заболеваемость в 10–40 раз выше, чем в среднем в мире, что связано с изоляцией и близкородственными браками.
• В 2007 году была идентифицирована первая мутация в гене _EVC2_, что позволило улучшить молекулярную диагностику.
• Несмотря на редкость, синдром упоминается в медицинской литературе как классический пример хондроэктодермальной дисплазии.

Источники

• Ellis RWB, van Creveld S. A syndrome characterized by ectodermal dysplasia, polydactyly, chondro-dysplasia and congenital morbus cordis. Archives of Disease in Childhood. 1940;15(82):65-76.
• Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) — #225500 (Ellis-van Creveld syndrome).
• Ruiz-Perez VL, et al. Mutations in a new gene in Ellis-van Creveld syndrome and Weyers acrodental dysostosis. Nature Genetics. 2000;24(3):283-286.
• Baujat G, Le Merrer M. Ellis-van Creveld syndrome. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2007;2:27.
• Национальная медицинская библиотека США (MedlinePlus) — Ellis-van Creveld syndrome.