Тенофовир как антиретровирусный препарат¶

Тенофовир — антиретровирусный препарат из группы нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ), применяемый главным образом для лечения и профилактики ВИЧ-инфекции, а также для терапии хронического гепатита B. Представляет собой ациклический нуклеотидный аналог аденозинмонофосфата; в клинической практике используется в виде пролекарств — тенофовира дизопроксила фумарата (TDF) и тенофовира алафенамида фумарата (TAF), которые в организме превращаются в активную форму — тенофовира дифосфат.

¶История и разработка

Тенофовир был синтезирован в 1993 году чешским химиком Антонином Голи и его коллегами в рамках исследований ациклических нуклеотидных фосфонатов. Первоначально соединение изучалось как возможное средство против цитомегаловируса, однако его высокая активность в отношении ВИЧ определила дальнейшее направление разработки.

Первым одобренным препаратом стал тенофовира дизопроксила фумарат: в 2001 году его зарегистрировало Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), а в России он применяется с середины 2000-х годов. В 2015 году FDA одобрило тенофовира алафенамид — пролекарство нового поколения, позволяющее использовать меньшие дозы при сопоставимой эффективности и меньшем влиянии на почки и костную ткань.

¶Механизм действия

Тенофовир после поступления в клетку фосфорилируется до активного метаболита — тенофовира дифосфата. Этот метаболит конкурентно ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ и встраивается в синтезируемую вирусную ДНК, вызывая обрыв цепи. Поскольку обратная транскриптаза необходима для репликации вируса, блокировка фермента подавляет размножение ВИЧ.

Аналогичный механизм действует в отношении ДНК-полимеразы вируса гепатита B, что объясняет эффективность препарата при этом заболевании. Тенофовир относится к классу НИОТ и не требует внутриклеточного фосфорилирования по первому этапу, что отличает его от нуклеозидных аналогов.

¶Формы выпуска и дозировки

Тенофовир почти всегда входит в состав комбинированной антиретровирусной терапии — например, в схемах с эмтрицитабином, ламивудином, эфавирензом или долутегравиром. Монотерапия не применяется из-за риска формирования резистентности.

¶Применение

¶Лечение ВИЧ-инфекции

Тенофовир входит в перечень основных антиретровирусных препаратов и включён в клинические рекомендации Всемирной организации здравоохранения и Министерства здравоохранения РФ. В составе схем высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) он способствует снижению вирусной нагрузки до неопределяемого уровня и восстановлению иммунного статуса.

¶Доконтактная и постконтактная профилактика

Тенофовир в комбинации с эмтрицитабином применяется для доконтактной профилактики (ДКП) ВИЧ у лиц с повышенным риском инфицирования и в составе постконтактной профилактики (ПКП) после возможного заражения. Эффективность ДКП подтверждена крупными международными исследованиями.

¶Хронический гепатит B

Препарат подавляет репликацию вируса гепатита B, снижает уровень вирусной нагрузки и замедляет прогрессирование фиброза печени. Тенофовир рассматривается как один из препаратов первой линии при хроническом гепатите B, в том числе у пациентов с коинфекцией ВИЧ/гепатит B.

¶Побочные эффекты и безопасность

Наиболее значимые нежелательные эффекты связаны с влиянием на почки и костную ткань:

• снижение скорости клубочковой фильтрации, тубулопатия;
• уменьшение минеральной плотности костной ткани, риск остеопороза;
• редко — лактоацидоз и гепатотоксичность;
• возможны тошнота, головная боль, снижение аппетита.

Тенофовира алафенамид накапливается в клетках в меньших концентрациях в плазме, что снижает нагрузку на почки и кости по сравнению с TDF. Пациентам с нарушением функции почек требуется коррекция дозы или переход на альтернативные схемы. Во время беременности TDF считается одним из предпочтительных препаратов благодаря накопленным данным о безопасности.

¶Лекарственные взаимодействия

Тенофовир выводится преимущественно почками путём активной канальцевой секреции. Одновременное применение с нефротоксичными препаратами (аминогликозиды, амфотерицин B, нестероидные противовоспалительные средства) повышает риск поражения почек. Совместный приём с диданозином увеличивает вероятность побочных эффектов. Ряд противовирусных средств (например, ритонавир, кобицистат) повышает концентрацию тенофовира в плазме.

¶Значение и доступность

Тенофовир входит в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов РФ и в список основных лекарственных средств ВОЗ. В России зарегистрированы как оригинальные, так и воспроизведённые препараты (дженерики), что расширяет доступность терапии. Массовое применение тенофовира в составе ВААРТ рассматривается как один из факторов снижения смертности от ВИЧ-инфекции и уменьшения числа новых случаев заражения.

¶Критика и ограничения

Основные ограничения связаны с необходимостью пожизненного приёма, риском резистентности при нарушении режима и накоплением нежелательных эффектов при длительном использовании. Часть исследователей указывает на недостаточную изученность отдалённых последствий для костной и почечной систем у пациентов, начавших терапию в молодом возрасте. Доступность ДКП в разных странах остаётся неравномерной.

Источники: клинические рекомендации ВОЗ по антиретровирусной терапии; рекомендации Минздрава РФ по лечению ВИЧ-инфекции; материалы FDA по регистрации тенофовира; публикации А. Голи по синтезу нуклеотидных аналогов; обзоры по фармакокинетике TDF и TAF.