Цисплатин — противоопухолевое лекарство¶
Цисплатин (cisplatinum, CDDP, cis-diamminedichloroplatinum(II)) — противоопухолевое лекарственное средство, алкилирующее цитостатик платиновой группы. Представляет собой комплексную платину(II) соединение с двумя аминогруппами и двумя атомами хлора в цис-положении. Относится к классу платиновых координационных соединений, обладающих цитотоксическим действием за счёт образования ковалентных связей с ДНК опухолевых клеток. Включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) Минздрава России.
¶История открытия
Цисплатин был синтезирован в 1845 году английским химиком Майклом Пейнсом (Michel Peyrone), поэтому его долгое время называли «соль Пейнса». Структуру комплекса в 1893 году определил Альфред Вернер, заложивший основы координационной химии. Однако биологическая активность соединения была обнаружена значительно позднее.
В 1965 году физик-биолог Барнетт Розенберг (Barnett Rosenberg) из Мичиганского университета при исследовании электромагнитных полей на бактерии Escherichia coli обнаружил, что электролиз платиновых электродов приводит к подавлению деления бактериальных клеток. Активным веществом оказался продукт взаимодействия платины с аммиаком — цисплатин. В 1971 году начались первые клинические испытания препарата, а в 1978 году цисплатин был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения метастатической опухоли яичек. Это стало одним из ключевых событий в онкологии: эффективность цисплатина превратила ранее практически неизлечимую опухоль яичек в заболевание с высокими шансами на излечение.
¶Механизм действия
Цисплатин относится к алкилирующим агентам. В клетке происходит замещение двух хлорид-лигандов на молекулы воды (гидролиз), в результате образуется активная аквакомплексная форма. Этот реагент связывается преимущественно с азотистыми основаниями ДНК, формируя внутрицепочечные и межцепочечные поперечные сшивки. Наиболее частая мишень — N7-позиция гуанина. Образовавшиеся аддукты нарушают репликацию и транскрипцию ДНК, что запускает апоптоз (запрограммированную гибель) опухолевой клетки.
Цисплатин не обладает строгой специфичностью к опухолевым клеткам, поэтому повреждает и нормальные быстро делящиеся ткани — костный мозг, слизистые оболочки, канальцы почек.
¶Фармакокинетика
При внутривенном введении цисплатин быстро распределяется в тканях, связывание с белками плазмы составляет около 90 %. Период полувыведения при однократной дозе — 30–100 минут, при повторных курсах может увеличиваться из-за кумуляции. Метаболизм практически отсутствует; выведение осуществляется преимущественно почками в неизменённом виде в течение нескольких суток.
¶Показания
Цисплатин применяется в составе схем химиотерапии при широком спектре злокачественных новообразований:
- рак яичка (семинома и несеминомные опухоли) — входит в стандартные схемы BEP и EP;
- рак яичников, в том числе эпителиальный рак;
- рак мочевого пузыря, включая местнораспространённый переходноклеточный;
- рак шейки матки;
- немелкоклеточный и мелкоклеточный рак лёгкого;
- рак головы и шеи;
- остеосаркома, нейробластома, опухоль Вильмса (в педиатрии);
- лимфома Ходжкина и неходжкинские лимфомы.
Цисплатин считается одним из наиболее эффективных цитостатиков: он входит в число препаратов, давших наибольший прирост выживаемости в истории онкологии.
¶Побочные эффекты
Основные токсические проявления:
- Нефротоксичность — дозозависимое повреждение проксимальных канальцев почек; профилактика проводится инфузией солевых растворов и маннитола.
- Ототоксичность — поражение слухового нерва, шум в ушах, снижение слуха, особенно на высоких частотах; может быть необратимым.
- Выраженная тошнота и рвота — в отсутствие противорвотной терапии достигает почти 100 % случаев; современные схемы с ондансетроном и дексаметазоном существенно снижают этот эффект.
- Нейротоксичность — периферическая сенсорная нейропатия, кумулятивная.
- Миелосупрессия — анемия, нейтропения, тромбоцитопения.
- Аллергические реакции — редко.
¶Резистентность
Устойчивость опухолей к цисплатину может быть связана с повышенной экспрессией белков ремонтных систем ДНК (например, ERCC1), снижением внутриклеточного накопления препарата, инактивацией глютатионом и тиоловыми соединениями, а также изменением сигнальных путей апоптоза. Кросс-резистентность характерна для других платиновых аналогов — карбоплатина и оксалиплатина.
¶Платиновые аналоги
Для уменьшения токсичности были разработаны второе и третье поколение платиновых комплексов:
| Препарат | Отличия от цисплатина |
|---|---|
| Карбоплатин | Меньше нефро- и ототоксичности, но выраженная миелосупрессия |
| Оксалиплатин | Активен при колоректальном раке, включён в схемы FOLFOX и FOLFIRINOX |
Несмотря на появление аналогов, цисплатин остаётся «золотым стандартом» в ряде нозологий, прежде всего при опухолях яичка, раке головы и шеи и некоторых опухолях лёгкого.
¶Цисплатин в России
Производством цисплатина в России занимаются фармацевтические предприятия, в том числе «Озон» (Нижний Новгород) и «Биохимик» (Саранск). Препарат включён в ЖНВЛП, доступен в государственных онкологических учреждениях и входит в стандарты лечения, утверждённые Минздравом России.
¶Интересные факты
- Цисплатин входит в список Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) основных лекарственных средств.
- По оценкам, цисплатин и его производные используются примерно в 50 % всех схем химиотерапии.
- Цисплатиновая терапия опухолей яичек стала одним из первых примеров, когда химиотерапия излечила метастатическое солидное новообразование.
Источники:
- Государственный реестр лекарственных средств России
- Р.К. Белых, А.Д. Воробьёв, А.Г. Черезов — «Химиотерапия злокачественных новообразований»
- ВОЗ — Перечень основных лекарственных средств
- Rosenberg B. et al. — Platinum compounds and cell division // Nature, 1969
- Einhorn L.H., Donohue J. — Cis-diamminedichloroplatinum II in the treatment of testicular cancer // Cancer, 1979