Вигабатрин

Вигабатрин — это лекарственное средство, противосудорожный препарат (антиконвульсант), структурный аналог гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Применяется в качестве адъювантной (дополнительной) терапии при лечении парциальных эпилептических приступов, а также в качестве монотерапии при лечении инфантильных спазмов (синдрома Веста). Отличается специфическим механизмом действия, связанным с необратимым ингибированием фермента ГАМК-трансаминазы, что приводит к повышению уровня ГАМК в центральной нервной системе.

История

Вигабатрин был синтезирован в 1970-х годах группой исследователей в лаборатории компании Merrell Dow Pharmaceuticals (впоследствии вошедшей в состав Sanofi). Разработка велась в рамках поиска аналогов ГАМК, способных проникать через гематоэнцефалический барьер и увеличивать тормозную активность в мозге. Первые клинические испытания начались в 1980-х годах. В 1989 году препарат был одобрен для медицинского применения в Великобритании, а в 1997 году — в США (Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, FDA) для лечения инфантильных спазмов. В Российской Федерации вигабатрин зарегистрирован и применяется в клинической практике, однако его использование строго регламентировано из-за высокого риска побочных эффектов, в частности, необратимого сужения полей зрения.

Фармакологическое действие

Механизм действия

Вигабатрин является необратимым ингибитором ГАМК-трансаминазы — фермента, катализирующего распад ГАМК. Необратимое связывание с активным центром фермента приводит к стойкому, но не постоянному (вследствие синтеза новых молекул фермента) повышению концентрации ГАМК в синаптической щели. ГАМК является основным тормозным нейромедиатором центральной нервной системы; её избыток усиливает тормозные процессы, снижая возбудимость нейронов и подавляя распространение эпилептической активности.

Фармакокинетика

• Абсорбция: после приёма внутрь быстро и практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность превышает 80 %. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–2 часа.
• Распределение: слабо связывается с белками плазмы (менее 10 %). Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, выделяется с грудным молоком.
• Метаболизм: не подвергается значительному метаболизму в печени; выводится почками в неизменённом виде.
• Элиминация: период полувыведения составляет 5–8 часов у взрослых и 3–4 часа у детей. При нарушении функции почек период полувыведения удлиняется, что требует коррекции дозы.

Показания к применению

Основные показания к назначению вигабатрина включают:

• Инфантильные спазмы (синдром Веста): является препаратом первой линии (наряду с адренокортикотропным гормоном) для лечения этого тяжёлого младенческого эпилептического синдрома. Эффективность достигает 60–70 %.
• Парциальные эпилептические приступы: применяется в качестве дополнительной терапии при фармакорезистентных формах эпилепсии у взрослых и детей старше 2 лет, когда другие противосудорожные средства неэффективны.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к вигабатрину или любому вспомогательному веществу препарата.
• Тяжёлые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 60 мл/мин) — относительное противопоказание, требующее коррекции дозы.
• Беременность и период грудного вскармливания (применяется только в случае, если потенциальная польза для матери превышает риск для плода или ребёнка).
• Детский возраст до 2 лет (кроме лечения инфантильных спазмов).

Побочные эффекты

Наиболее серьёзным и специфическим побочным эффектом вигабатрина является необратимое концентрическое сужение полей зрения. Этот эффект развивается у 30–40 % пациентов, принимающих препарат длительно, и может прогрессировать даже после отмены. Риск выше при длительном применении (более 6 месяцев) и у взрослых. Поэтому перед началом терапии и регулярно в процессе лечения (каждые 3–6 месяцев) требуется проведение офтальмологического обследования, включая периметрию.

Другие частые побочные эффекты:

• Со стороны нервной системы: сонливость, головокружение, атаксия, тремор, нистагм, утомляемость, нарушение памяти, депрессия, психотические реакции (включая галлюцинации и агрессию).
• Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, запор.
• Со стороны обмена веществ: увеличение массы тела.
• Дерматологические: сыпь, крапивница.
• У детей: возбуждение, гиперактивность, нарушения сна.

Лекарственные взаимодействия

Вигабатрин может снижать концентрацию в плазме других противосудорожных препаратов, таких как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, что требует мониторинга их уровня и возможной коррекции доз. Одновременное применение с другими препаратами, угнетающими центральную нервную систему (например, бензодиазепинами, барбитуратами, алкоголем), усиливает седативный эффект.

Особые указания

• Офтальмологический мониторинг: обязателен до начала и регулярно во время лечения. При появлении признаков нарушения зрения препарат следует отменить.
• Отмена препарата: отмена должна проводиться постепенно, под контролем врача, чтобы избежать синдрома отмены и учащения приступов.
• Психические расстройства: пациенты с депрессией или психозом в анамнезе требуют особого наблюдения.
• Почечная недостаточность: требуется коррекция дозы в зависимости от клиренса креатинина.
• Беременность и лактация: вигабатрин проникает через плаценту и выделяется с грудным молоком. Применение возможно только по жизненным показаниям.

Формы выпуска и дозировка

Вигабатрин выпускается в виде таблеток по 250 мг и 500 мг, а также в виде порошка для приготовления раствора для приёма внутрь (для детей). Дозировка подбирается индивидуально, начиная с низких доз, с постепенным увеличением до терапевтической. Для лечения инфантильных спазмов начальная доза у детей составляет 50 мг/кг/сут, с возможным увеличением до 100–150 мг/кг/сут. Для взрослых при парциальных приступах начальная доза — 1 г/сут, с увеличением до 2–3 г/сут.

Критика и ограничения

Основным ограничением клинического применения вигабатрина является высокий риск необратимого поражения сетчатки глаза, что делает его препаратом второй или третьей линии для большинства форм эпилепсии. В ряде стран (например, в США) вигабатрин доступен только через специальные программы с обязательным офтальмологическим мониторингом. В России препарат применяется, но его использование также строго контролируется. Несмотря на эффективность при инфантильных спазмах, альтернативные методы лечения (например, кортикостероиды) могут иметь более благоприятный профиль безопасности.

Источники

1. Государственный реестр лекарственных средств Российской Федерации. Инструкция по медицинскому применению препарата «Вигабатрин».
2. Brodie M.J., Covanis A., Gil-Nagel A. et al. Vigabatrin: a review of its use in the management of epilepsy. Drugs. 2000; 60(4): 817–840.
3. Willmore L.J. The pharmacology of vigabatrin. Journal of Child Neurology. 1999; 14(Suppl 1): S10–S14.
4. Pellock J.M., Hrachovy R.A., Shinnar S. et al. Infantile spasms: a U.S. consensus report. Epilepsia. 2010; 51(10): 2175–2189.
5. Krauss G.L., Johnson M.A., Miller N.R. Vigabatrin-associated retinal damage: a review of the literature. Neurology. 1998; 50(3): 614–618.