Аматоксины: механизм действия и токсичность¶

Аматоксины — группа циклических октапептидов, содержащихся в плодовых телах некоторых видов грибов семейства аманитовых (Amanitaceae), преимущественно рода Amanita (мухоморы), а также в родах Galerina (галерина) и Lepiota (лепиота). Аматоксины являются одними из самых токсичных природных соединений растительного происхождения и основной причиной смертельных отравлений грибами в мире.

¶Химическая структура и виды

Аматоксины представляют собой bicyclic-октапептиды, состоящие из восьми аминокислотных остатков, соединённых в кольцо с дополнительным мостиком через сульфоксидный фрагмент. Основное отличие от родственных фаллотоксинов — наличие индольного кольца триптофана, модифицированного в 6-гидрокситриптофан.

Выделяют несколько основных аматоксинов, различающихся боковыми радикалами:

α-аманитин — наиболее распространённый и изученный;
β-аманитин;
γ-аманитин;
ε-аманитин;
аманин;
амануллин (менее токсичен).

Наиболее токсичным считается α-аманитин. Его полулетальная доза (LD50) для мышей составляет около 0,3–0,5 мг/кг массы тела. Для человека смертельная доза оценивается в 0,1–0,3 мг/кг, что соответствует примерно 20–50 г свежих плодовых тел бледной поганки (Amanita phalloides).

¶Механизм действия

Основной мишенью аматоксинов является ДНК-зависимая РНК-полимераза II — фермент, катализирующий транскрипцию ДНК в матричную РНК (мРНК). Аматоксины образуют стабильный комплекс с ферментом, блокируя его каталитический центр и предотвращая элонгацию (удлинение) синтезируемой цепи РНК. Связывание происходит с высокой аффинностью (константа диссоциации порядка 10⁻⁸ М) и практически необратимо.

В результате ингибирования РНК-полимеразы II прекращается синтез мРНК, что ведёт к остановке трансляции и гибели клетки. Поскольку РНК-полимераза II присутствует во всех эукариотических клетках, аматоксины потенциально токсичны для любых тканей. Однако избирательное поражение органов связано с особенностями фармакокинетики.

РНК-полимераза I, отвечающая за синтез рибосомальной РНК, также ингибируется аматоксинами, но в значительно меньшей степени. РНК-полимераза III (транспортные РНК) устойчива к действию аматоксинов.

¶Токсикокинетика и органы-мишени

После перорального приёма аматоксины быстро всасываются в желудочно-кишечном тракте. Пик концентрации в плазме достигается через 1–2 часа. Аматоксины не связываются с белками плазмы и активно захватываются гепатоцитами (клетками печени) через транспортный белок OATP1B3 (полипептид, транспортирующий органические анионы). Внутри гепатоцитов происходит их накопление и последующее выделение в желчь.

Далее аматоксины подвергаются энтерогепатической циркуляции — повторному всасыванию из кишечника в кровь, что пролонгирует их действие и усиливает токсичность. Выведение происходит преимущественно почками с мочой.

Основные органы-мишени:

Печень — наиболее уязвимый орган. Накопление аматоксинов в гепатоцитах вызывает их массивный некроз, что приводит к острой печёночной недостаточности;
Почки — поражение эпителия проксимальных канальцев вследствие экскреции токсинов с мочой;
Желудочно-кишечный тракт — повреждение слизистой оболочки, проявляющееся рвотой и диареей.

¶Клиническая картина отравления

Отравление аматоксинами протекает в несколько фаз:

Латентный период (6–24 часа, в среднем 8–12 часов) — бессимптомный, что отличает отравление аматоксинами от большинства других грибных интоксикаций;
Желудочно-кишечная фаза (1–2 сутки) — внезапно возникают интенсивная рвота, водянистая диарея (иногда с примесью крови), схваткообразные боли в животе. Обезвоживание и электролитные нарушения могут привести к гиповолемическому шоку;
Фаза мнимого улучшения (2–3 сутки) — симптомы гастроэнтерита стихают, что может быть ошибочно воспринято как выздоровление;
Фаза поражения печени и почек (3–5 сутки) — развивается желтуха, повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ) в десятки раз, коагулопатия, энцефалопатия. При тяжёлом течении — острая печёночная недостаточность, гепаторенальный синдром, полиорганная недостаточность.

Летальность при отравлении бледной поганкой составляет от 10 до 30% даже при своевременном лечении. Основная причина смерти — острая печёночная недостаточность.

¶Лечение

Специфического антидота к аматоксинам не существует. Терапия направлена на удаление токсина, предотвращение его всасывания и поддержание функций органов:

Промывание желудка и приём активированного угля в первые часы после отравления;
Форсированный диурез для стимуляции выведения токсина почками;
Силлибинин (препарат из расторопши пятнистой) — ингибирует захват аматоксинов гепатоцитами и прерывает энтерогепатическую циркуляцию;
N-ацетилцистеин — как антиоксидант и донор глутатиона;
Инфузионная терапия для коррекции водно-электролитных нарушений;
Экстракорпоральные методы (плазмаферез, гемоперфузия через угольные колонки) — применяются для удаления токсина из крови;
При развитии фульминантной печёночной недостаточности — трансплантация печени.

¶Источники

Wieland T. Peptides of Poisonous Amanita Mushrooms. — Springer, 1986.
Vetter J. Toxins of Amanita phalloides // Toxicon. — 1998. — Vol. 36, № 1. — P. 13–24.
Escudié L., Francoz C., Vinel J.P. et al. Amanita phalloides poisoning: reassessment of prognostic factors and indications for emergency liver transplantation // Journal of Hepatology. — 2007. — Vol. 46, № 3. — P. 466–473.
Garcia J., Costa V.M., Carvalho A. et al. Amanita phalloides poisoning: mechanisms of toxicity and treatment // Food and Chemical Toxicology. — 2015. — Vol. 86. — P. 41–55.