Арипризол — антипсихотический препарат¶

Арипризол — атипичный антипсихотический лекарственный препарат (нейролептик третьего поколения), применяемый для лечения шизофрении, биполярного аффективного расстройства и других психических расстройств. Относится к классу частичных агонистов дофаминовых рецепторов, что отличает его от большинства других антипсихотиков, действующих как антагонисты. Препарат разработан японской компанией Otsuka Pharmaceutical, впервые одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) в 2002 году.

¶История и разработка

Арипризол был синтезирован в лабораториях Otsuka Pharmaceutical в конце 1980-х годов. Молекула была обнаружена в ходе скрининга соединений, воздействующих на дофаминовые рецепторы. В отличие от галоперидола и других классических нейролептиков, которые полностью блокируют D2-рецепторы, арипризол был разработан как частичный агонист — соединение, которое связывается с рецептором, но активирует его слабее, чем естественный дофамин. Клинические исследования III фазы показали эффективность препарата при шизофрении, и в 2002 году он получил одобрение FDA. В России арипризол зарегистрирован и входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

¶Механизм действия

Арипризол проявляет высокое сродство к дофаминовым D2- и D3-рецепторам, а также к серотониновым 5-HT1A и 5-HT2A рецепторам. Ключевая особенность механизма действия — частичная агонистическая активность: при повышенном уровне дофамина (что наблюдается при психозе) препарат действует как антагонист, снижая гиперактивность дофаминергической передачи; при низком уровне дофамина он, напротив, проявляет агонистические свойства, поддерживая физиологическую активность. Такой механизм получил название «дофаминовый стабилизатор». Считается, что именно частичный агонизм обеспечивает более благоприятный профиль переносимости по сравнению с полными антагонистами D2-рецепторов, в частности меньшую выраженность экстрапирамидных симптомов и гиперпролактинемии.

¶Фармакокинетика

Препарат хорошо всасывается при пероральном приёме, биодоступность составляет около 87 %. Максимальная концентрация в плазме достигается через 3–5 часов. Период полувыведения арипризола составляет примерно 75 часов, что позволяет принимать препарат один раз в сутки. Метаболизм осуществляется в печени при участии изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 цитохрома P450. Активный метаболит — дегидроарипризол — также обладает антипсихотической активностью. Выведение происходит преимущественно с калом и мочой.

¶Формы выпуска и дозирование

Арипризол выпускается в нескольких лекарственных формах:

• таблетки по 5, 10, 15, 20 и 30 мг;
• таблетки для рассасывания (ородисперсные);
• раствор для приёма внутрь;
• раствор для внутримышечного введения (для быстрого купирования психомоторного возбуждения);
• таблетки пролонгированного действия (для инъекций — порошок для приготовления суспензии).

Начальная доза при шизофрении обычно составляет 10–15 мг в сутки, поддерживающая — 15–30 мг в сутки. При биполярном расстройстве начальная доза составляет 15 мг в сутки. Коррекция дозы требуется у пациентов с печёночной недостаточностью и при одновременном приёме ингибиторов или индукторов CYP3A4 и CYP2D6.

¶Применение в клинической практике

¶Шизофрения

Арипризол применяется для купирования острых психотических эпизодов и поддерживающей терапии шизофрении. Эффективен в отношении продуктивной симптоматики (бред, галлюцинации) и в меньшей степени — негативной симптоматики (апатия, социальная отгороженность). По данным метаанализов, арипризол сопоставим по эффективности с рисперидоном и оланзапином, но реже вызывает увеличение массы тела и седацию.

¶Биполярное аффективное расстройство

Препарат одобрен для лечения маниакальных и смешанных эпизодов биполярного расстройства, а также для поддерживающей терапии с целью предотвращения рецидивов. В комбинации с литием или вальпроатами применяется при резистентных маниях.

¶Другие показания

В ряде стран арипризол используется в качестве дополнительной терапии при большом депрессивном расстройстве при недостаточной эффективности антидепрессантов. В США одобрено применение препарата для лечения раздражительности при аутизме у детей и подростков, а также при синдроме Туретта. В России эти показания не всегда зарегистрированы, применение осуществляется off-label.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые побочные эффекты арипризола:

• акатизия (двигательное беспокойство) — возникает у 10–25 % пациентов;
• бессонница или сонливость;
• головная боль;
• тошнота, рвота, запоры;
• тремор;
• тревожность.

В отличие от многих других нейролептиков, арипризол редко вызывает увеличение массы тела, гиперпролактинемию, нарушения углеводного и липидного обмена. Экстрапирамидные симптомы (паркинсонизм, дистония) возникают реже, чем при приёме галоперидола, но чаще, чем при приёме клозапина. Возможны поздняя дискинезия при длительном применении и злокачественный нейролептический синдром (редко). В начале терапии или при увеличении дозы может наблюдаться ортостатическая гипотензия.

¶Противопоказания и особые указания

Арипризол противопоказан при повышенной чувствительности к компонентам препарата. С осторожностью назначается пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, судорожным синдромом, болезнью Паркинсона. При применении у пожилых пациентов с деменцией отмечено повышение смертности, в связи с чем препарат не рекомендуется в этой популяции. В период беременности применение возможно только в случае, если предполагаемая польза превышает риск для плода; при грудном вскармливании препарат рекомендуется отменять.

¶Взаимодействие с другими препаратами

Ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, кларитромицин) и CYP2D6 (флуоксетин, пароксетин) повышают концентрацию арипризола в плазме, что требует снижения дозы. Индукторы CYP3A4 (карбамазепин, рифампицин) снижают концентрацию препарата. Арипризол усиливает седативный эффект алкоголя и бензодиазепинов.

¶Особенности применения у детей и пожилых

У детей и подростков арипризол применяется с 15 лет при шизофрении и с 10 лет при биполярном расстройстве (в США — с 6 лет при аутизме). У пожилых пациентов требуется более осторожное титрование доз в связи с возрастными изменениями метаболизма и повышенным риском ортостатических реакций.

¶Торговые названия и доступность

Арипризол выпускается под оригинальным торговым наименованием «Абилифай» (Abilify), а также под многочисленными дженериками: «Арипризол», «Амипрал», «Зилаксера», «Арилентал» и другими. В России препарат доступен в аптечной сети по рецепту врача; стоимость оригинального препарата существенно выше стоимости дженериков. С 2016 года входит в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, что обеспечивает его доступность в стационарах и по льготным рецептам.

¶Исследования и перспективы

Продолжаются исследования применения арипризола при обсессивно-компульсивном расстройстве, посттравматическом стрессовом расстройстве, зависимостях (в частности, от психостимуляторов). Изучаются длиннодействующие инъекционные формы, позволяющие улучшить приверженность терапии у пациентов с низкой комплаентностью. Проводятся исследования генетических маркеров, предсказывающих индивидуальную эффективность и переносимость препарата.