Иммунодепрессанты — класс препаратов¶

Иммунодепрессанты — группа лекарственных средств, подавляющих активность иммунной системы. Применяются для предотвращения отторжения трансплантатов, лечения аутоиммунных и аллергических заболеваний, а также в онкологии и ревматологии. Механизм действия препаратов этой группы направлен на снижение иммунного ответа — как врождённого, так и приобретённого.

¶Классификация

Иммунодепрессанты делятся на несколько групп в зависимости от механизма действия:

• Ингибиторы кальциневрина (циклоспорин, такролимус) — блокируют Т-клеточный ответ, подавляя продукцию интерлейкина-2.
• Антипролиферативные средства (азатиоприн, микофенолата мофетил) — нарушают синтез ДНК в пролиферирующих лимфоцитах.
• Глюкокортикоиды (преднизолон, дексаметазон) — оказывают широкое противовоспалительное и иммуносупрессивное действие.
• Биологические препараты — моноклональные антитела (ритуксимаб, инфликсимаб, базиликсимаб), направленные против конкретных молекул иммунного ответа.
• Ингибиторы mTOR (сиролимус/рапамицин) — блокируют сигнальный путь mTOR, тормозя пролиферацию лимфоцитов.
• Алкилирующие агенты (циклофосфамид) — вызывают повреждение ДНК иммунокомпетентных клеток.

¶Механизм действия

Иммунодепрессанты воздействуют на разные звенья иммунного ответа. Ингибиторы кальциневрина, например циклоспорин, связываются с белком циклофилином и блокируют фермент кальциневрин, что препятствует активации Т-лимфоцитов и продукции интерлейкина-2. Такролимус действует на тот же фермент, но через связывание с другим белком — FKBP12.

Антипролиферативные средства нарушают пуриновый синтез, необходимый для деления клеток. Микофенолата мофетил ингибирует инозинмонофосфатдегидрогеназу — фермент, ключевой для синтеза гуаниновых нуклеотидов в лимфоцитах. Глюкокортикоиды действуют через глюкокортикоидные рецепторы, подавляя транскрипцию генов провоспалительных цитокинов и снижая активность макрофагов.

Биологические иммунодепрессанты представляют собой моноклональные антитела, нацеленные на конкретные мишени. Инфликсимаб нейтрализует фактор некроза опухоли альфа, ритуксимаб — антиген CD20 на поверхности B-лимфоцитов, базиликсимаб — рецептор интерлейкина-2 на активированных Т-клетках.

¶Применение

Основная область применения иммунодепрессантов — трансплантология. После пересадки почки, сердца, печени, лёгких или костного мозга пациенты пожизненно получают комбинации иммунодепрессантов для профилактики отторжения донорского органа. Стандартные схемы включают ингибитор кальциневрина (такролимус или циклоспорин), антипролиферативное средство (микофенолата мофетил) и глюкокортикоид.

В ревматологии иммунодепрессанты применяются при ревматоидном артрите, системной красной волчанке, склеродермии. В гастроэнтерологии — при болезни Крона и язвенном колите. В дерматологии — при тяжёлых формах псориаза, атопического дерматита. В нефрологии — при гломерулонефритах аутоиммунного генеза. В онкологии некоторые иммунодепрессанты используются как цитостатики.

¶Побочные эффекты

Подавление иммунной системы сопряжено с повышением риска инфекционных осложнений — от банальных респираторных заболеваний до оппортунистических инфекций (пневмоцистная пневмония, цитомегаловирусная инфекция, туберкулёз). Длительное применение глюкокортикоидов вызывает остеопороз, артериальную гипертензию, гипергликемию, синдром Кушинга.

Ингибиторы кальциневрина обладают нефротоксичностью и нейротоксичностью. Антипролиферативные средства могут вызывать миелосупрессию, гепатотоксичность и желудочно-кишечные расстройства. Сиролимус связан с нарушением заживления ран, гиперлипидемией и интерстициальной пневмонией. У пациентов, получающих иммунодепрессанты, повышается риск развития злокачественных опухолей, особенно лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

¶История

Первым иммунодепрессантом, вошедшим в клиническую практику, стал азатиоприн, синтезированный в 1950-х годах. В 1962 году Джозеф Мюррей провёл первую успешную пересадку почки с использованием азатиоприна и преднизолона. Открытие циклоспорина в конце 1970-х годов (из гриба Tolypocladium inflatum) революционизировало трансплантологию — выживаемость трансплантатов существенно возросла. Такролимус, выделенный из Streptomyces tsukubaensis, стал альтернативой циклоспорину в 1990-х годах. Развитие биотехнологии привело к созданию моноклональных антител, расширивших арсенал иммунодепрессантов.

¶Особенности применения в России

В российской клинической практике наиболее распространены циклоспорин, такролимус, микофенолата мофетил, азатиоприн и глюкокортикоиды. Отечественная фармацевтическая промышленность выпускает генерики ряда иммунодепрессантов, что снижает стоимость терапии для пациентов, получающих их по программе ВКП (высокозатратной помощи) и в рамках льготного обеспечения.

Источники: Гайдл Р. «Иммунодепрессанты: механизмы действия и клиническое применение»; Насонова В.А., Бортникова Е.С. «Иммуносупрессивная терапия в ревматологии»; журнал «Клиническая фармакология и терапия»; материалы Всероссийского конгресса трансплантологов.