Синдром Ди Джорджи

Синдром Ди Джорджи (синдром делеции 22q11.2, велокардиофациальный синдром) — это генетическое заболевание, вызванное микроделецией (утратой участка) в длинном плече 22-й хромосомы. Характеризуется широким спектром клинических проявлений, включая врождённые пороки сердца, аномалии развития лица, иммунодефицит, гипопаратиреоз и задержку психомоторного развития. Является одним из наиболее распространённых микроделеционных синдромов, встречается с частотой примерно 1 на 4000–6000 новорождённых.

История

Заболевание впервые описано в 1965 году американским педиатром и эндокринологом Анджело Ди Джорджи (Angelo DiGeorge), который наблюдал группу детей с сочетанием аплазии (недоразвития) тимуса и паращитовидных желёз, что приводило к тяжёлым иммунным нарушениям и гипокальциемии. В 1980-х годах была установлена связь синдрома с делецией в хромосоме 22, а в 1992 году — с конкретным участком 22q11.2. Позднее выяснилось, что клинически сходные состояния (велокардиофациальный синдром, синдром Шпринтцена) имеют ту же генетическую причину, и в настоящее время они рассматриваются как варианты одного заболевания.

Этиология и генетика

Синдром Ди Джорджи вызывается делецией участка хромосомы 22q11.2, содержащего около 30–40 генов. В 90–95 % случаев делеция возникает спонтанно (de novo) в процессе формирования гамет или на ранних стадиях эмбриогенеза; в 5–10 % случаев наследуется от родителя по аутосомно-доминантному типу. Размер делеции может варьировать, но наиболее часто (у 85–90 % пациентов) встречается типичная делеция длиной около 3 мегабаз (Mb). Ключевым геном, ответственным за развитие основных проявлений, считается TBX1 (T-box transcription factor 1), участвующий в эмбриональном развитии структур глотки, сердца и лица.

Клинические проявления

Клиническая картина синдрома чрезвычайно вариабельна — от лёгких форм (например, только незначительные аномалии лица) до тяжёлых комбинированных поражений. Ниже приведены основные группы симптомов.

Сердечно-сосудистые аномалии

Врождённые пороки сердца встречаются у 75–80 % пациентов. Наиболее типичны:

• дефект межжелудочковой перегородки
• тетрада Фалло
• общий артериальный ствол
• перерыв дуги аорты типа B
• дефект межпредсердной перегородки

Аномалии лица и черепа

Характерный внешний вид (фациальный фенотип) включает:

• удлинённое лицо
• узкие глазные щели
• широкая переносица
• маленькие, низко посаженные ушные раковины
• микрогнатия (недоразвитие нижней челюсти)
• расщелина нёба (в том числе скрытая — подслизистая)

Иммунная система

Из-за гипоплазии или аплазии тимуса развивается Т-клеточный иммунодефицит различной степени тяжести. У большинства пациентов функция Т-лимфоцитов частично сохранена, но отмечается повышенная восприимчивость к инфекциям, особенно респираторным и грибковым. Полная аплазия тимуса (синдром Ди Джорджи в классическом понимании) встречается редко и требует срочной иммунокоррекции.

Эндокринные нарушения

Гипопаратиреоз (недостаточность паращитовидных желёз) приводит к гипокальциемии, которая может проявляться судорогами, тетанией, а в младенчестве — гипокальциемическими приступами. У части пациентов развивается гипотиреоз.

Психическое и речевое развитие

Задержка психомоторного развития, особенно речевого, наблюдается у 70–90 % детей. Часто встречаются:

• трудности обучения
• дефицит внимания
• нарушения аутистического спектра
• тревожные расстройства
• в подростковом и взрослом возрасте — повышенный риск развития шизофрении (до 25 %)

Другие проявления

• аномалии почек (гипоплазия, агенезия)
• аномалии скелета (сколиоз, полидактилия)
• нарушения слуха и зрения (миопия, косоглазие)
• гастроэзофагеальный рефлюкс
• запоры

Диагностика

Диагноз устанавливается на основании клинических критериев и подтверждается молекулярно-генетическими методами. Основной метод — FISH-гибридизация (флуоресцентная in situ гибридизация) с зондом к участку 22q11.2. В настоящее время всё чаще используется хромосомный микроматричный анализ (CMA) или секвенирование нового поколения (NGS), которые позволяют выявить делеции разного размера и границы.

Пренатальная диагностика возможна при подозрении на пороки сердца или другие аномалии плода по данным УЗИ. В некоторых странах скрининг на делецию 22q11.2 входит в программу неинвазивного пренатального тестирования (НИПТ).

Лечение и ведение

Специфического лечения, устраняющего генетический дефект, не существует. Терапия симптоматическая и направлена на коррекцию отдельных проявлений:

• Кардиохирургия: хирургическое исправление пороков сердца в раннем возрасте.
• Иммунокоррекция: при полной аплазии тимуса — трансплантация тимуса или гемопоэтических стволовых клеток. При частичном дефиците — профилактика инфекций, вакцинация (только инактивированными вакцинами), при необходимости — заместительная терапия иммуноглобулинами.
• Эндокринология: коррекция гипокальциемии препаратами кальция и витамина D, при гипотиреозе — заместительная терапия левотироксином.
• Логопедия и психолого-педагогическая коррекция: раннее вмешательство, занятия с логопедом, дефектологом, психологом.
• Психиатрическое сопровождение: при развитии психотических расстройств — антипсихотическая терапия.

Прогноз

Прогноз зависит от тяжести поражения сердца и иммунной системы. При своевременной коррекции пороков сердца и адекватной иммунной поддержке большинство пациентов доживают до взрослого возраста. Однако качество жизни может быть снижено из-за когнитивных нарушений, психических расстройств и хронических соматических проблем. Средняя продолжительность жизни при тяжёлых формах (особенно с полным иммунодефицитом) ниже, но при лёгких вариантах может не отличаться от популяционной.

Эпидемиология

Синдром Ди Джорджи является одним из наиболее частых микроделеционных синдромов. Распространённость оценивается в 1 на 4000–6000 живорождённых. Среди детей с врождёнными пороками сердца частота достигает 1–2 %. Синдром встречается одинаково часто у лиц обоего пола и во всех этнических группах.

Интересные факты

• Синдром Ди Джорджи — одна из наиболее частых генетических причин расщелины нёба (до 15 % всех случаев).
• У пациентов с этим синдромом повышен риск развития аутоиммунных заболеваний, в том числе ревматоидного артрита и идиопатической тромбоцитопенической пурпуры.
• В англоязычной литературе синдром часто называют «22q11.2 deletion syndrome» (синдром делеции 22q11.2), что подчёркивает его генетическую природу.

Источники

• McDonald-McGinn D.M., Sullivan K.E., Marino B., et al. 22q11.2 deletion syndrome // Nature Reviews Disease Primers. — 2015. — Vol. 1. — Article 15071.
• Ди Джорджи А.М. Congenital absence of the thymus and its immunologic consequences // Pediatrics. — 1965. — Vol. 36. — P. 739–742.
• Scambler P.J. The 22q11 deletion syndromes // Human Molecular Genetics. — 2000. — Vol. 9, No. 16. — P. 2421–2426.
• Bassett A.S., McDonald-McGinn D.M., Devriendt K., et al. Practical guidelines for managing patients with 22q11.2 deletion syndrome // Journal of Pediatrics. — 2011. — Vol. 159, No. 2. — P. 332–339.