Инсулинома

Инсулинома — это нейроэндокринная опухоль, чаще всего доброкачественная, происходящая из бета-клеток поджелудочной железы, которая автономно секретирует инсулин. Избыточная продукция инсулина приводит к гипогликемии — патологическому снижению уровня глюкозы в плазме крови. Инсулинома является наиболее частой причиной органического гиперинсулинизма и относится к группе APUD-ом (опухолей, происходящих из клеток диффузной нейроэндокринной системы). Заболевание встречается относительно редко: частота составляет примерно 1–4 случая на 1 миллион населения в год, при этом у женщин диагностируется несколько чаще, чем у мужчин, преимущественно в возрасте от 40 до 60 лет.

История

Первое клиническое описание симптомокомплекса, связанного с гиперинсулинизмом, датируется началом XX века. В 1902 году американский патолог Уильям Джеймс Мэйо описал случай опухоли поджелудочной железы, сопровождавшейся гипогликемией. Однако термин «инсулинома» был введён в медицинскую практику позднее, после того как в 1921 году Фредерик Бантинг и Чарльз Бест выделили инсулин. В 1927 году хирург Рассел Уайлд впервые успешно удалил инсулиному у пациента, что привело к полному исчезновению симптомов гипогликемии. В 1935 году американский врач Аллен Уиппл сформулировал классическую триаду симптомов, позволяющую заподозрить инсулиному: симптомы гипогликемии натощак, уровень глюкозы в крови ниже 2,8 ммоль/л и быстрое исчезновение симптомов после введения глюкозы. С развитием методов визуализации (ультразвуковой диагностики, компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии) в конце XX века возможности выявления инсулином значительно расширились.

Классификация

Инсулиномы классифицируют по нескольким признакам.

По гистологическому строению

• Доброкачественные инсулиномы — составляют около 85–90% всех случаев. Имеют чёткую капсулу, не инфильтрируют окружающие ткани и не метастазируют.
• Злокачественные инсулиномы (инсулиномы с признаками злокачественности) — встречаются в 10–15% случаев. Характеризуются инвазивным ростом, способностью к метастазированию, чаще всего в регионарные лимфатические узлы и печень.

По локализации

• Панкреатические инсулиномы — располагаются в ткани поджелудочной железы. Наиболее часто (около 70–80%) локализуются в головке, реже — в теле и хвосте.
• Эктопические инсулиномы — встречаются крайне редко (менее 2% случаев). Располагаются за пределами поджелудочной железы: в стенке двенадцатиперстной кишки, в селезёнке, в воротах почки, в области желудка.

По размеру

• Микроинсулиномы — менее 1 см в диаметре.
• Макроинсулиномы — более 1 см в диаметре. Большинство клинически значимых инсулином имеют размер от 1 до 3 см.

По клиническому течению

• Спорадические инсулиномы — возникают без связи с наследственными синдромами (составляют большинство случаев).
• Инсулиномы в составе синдрома множественной эндокринной неоплазии 1-го типа (МЭН-1) — наследственного аутосомно-доминантного заболевания, при котором опухоли развиваются в нескольких эндокринных органах (паращитовидные железы, гипофиз, поджелудочная железа). В рамках МЭН-1 инсулиномы встречаются у 10–30% пациентов и часто бывают множественными.

Патогенез

В основе развития инсулиномы лежит неконтролируемая пролиферация бета-клеток островков Лангерганса. В норме секреция инсулина регулируется уровнем глюкозы в крови: при повышении глюкозы инсулин выделяется, при снижении — его секреция подавляется. В опухолевых клетках этот механизм нарушается: они продолжают автономно секретировать инсулин даже при низкой концентрации глюкозы. Избыток инсулина стимулирует поглощение глюкозы клетками периферических тканей (мышцами, жировой тканью) и подавляет глюконеогенез в печени, что приводит к резкому падению уровня глюкозы в плазме крови — гипогликемии. Длительная гипогликемия вызывает энергетическое голодание клеток, особенно чувствительных к нему нейронов головного мозга, что проявляется нейрогликопеническими симптомами.

Клиническая картина

Симптоматика инсулиномы обусловлена гипогликемией и развивается, как правило, натощак, после длительного перерыва в приёме пищи (ночью, утром) или после физической нагрузки. Выделяют две группы симптомов:

Адренергические (вегетативные) симптомы

Возникают в ответ на активацию симпатической нервной системы как компенсаторный механизм:

• Тахикардия
• Потливость
• Тремор (дрожь) рук
• Чувство голода
• Беспокойство, тревога
• Бледность кожных покровов

Нейрогликопенические симптомы

Связаны с недостатком глюкозы в головном мозге:

• Головная боль
• Головокружение
• Спутанность сознания, дезориентация
• Нарушение речи (дизартрия)
• Нарушение зрения (диплопия, нечёткость)
• Судороги
• Потеря сознания (гипогликемическая кома)
• В тяжёлых случаях — развитие очаговой неврологической симптоматики, напоминающей инсульт

Характерным признаком является приём пищи, особенно сладкой, для купирования симптомов. Многие пациенты с инсулиномой отмечают увеличение массы тела из-за частых перекусов. При длительном течении заболевания могут развиваться когнитивные нарушения, снижение памяти, изменения личности.

Диагностика

Диагностика инсулиномы включает два этапа: лабораторное подтверждение гиперинсулинемической гипогликемии и топическую диагностику (локализацию) опухоли.

Лабораторная диагностика

Золотым стандартом является проба с голоданием (72-часовая проба). Пациент находится под наблюдением врачей, ему разрешается пить только воду. Каждые 4–6 часов (а при появлении симптомов — чаще) измеряется уровень глюкозы, инсулина, С-пептида и проинсулина в крови. Критерии диагностики инсулиномы:

• Уровень глюкозы в плазме ниже 2,8 ммоль/л (50 мг/дл)
• Уровень инсулина выше 3 мкЕд/мл (при гипогликемии в норме инсулин должен быть подавлен)
• Уровень С-пептида выше 0,2 нмоль/л
• Уровень проинсулина выше 5 пмоль/л

Прекращение пробы происходит при развитии выраженных симптомов гипогликемии или по достижении диагностических критериев. Чувствительность пробы с голоданием превышает 95%.

Топическая диагностика

После лабораторного подтверждения необходимо определить точное расположение опухоли. Используются методы:

• Трансабдоминальное ультразвуковое исследование (УЗИ) — малоинформативно при мелких опухолях (чувствительность около 30–40%).
• Компьютерная томография (КТ) с внутривенным контрастированием — позволяет выявить опухоли размером более 1 см (чувствительность до 70–80%).
• Магнитно-резонансная томография (МРТ) — более чувствительна, особенно при использовании диффузионно-взвешенных изображений.
• Эндоскопическое ультразвуковое исследование (ЭУС) — наиболее точный метод для опухолей поджелудочной железы, особенно малых размеров (чувствительность до 90–95%).
• Селективная артериография с забором проб крови из вен поджелудочной железы для определения градиента инсулина — используется в сложных диагностических случаях.
• Сцинтиграфия с аналогами соматостатина (например, с 68Ga-DOTATATE) — метод ПЭТ/КТ, высокочувствительный для нейроэндокринных опухолей.

Лечение

Основным методом лечения инсулиномы является хирургическое удаление опухоли.

Хирургическое лечение

• Энуклеация (вылущивание) опухоли — показана при доброкачественных, поверхностно расположенных инсулиномах небольшого размера (до 2–3 см). Позволяет сохранить максимальный объём паренхимы поджелудочной железы.
• Резекция поджелудочной железы — выполняется при глубоком расположении опухоли, её больших размерах, подозрении на злокачественность или при множественных инсулиномах. Виды резекций: дистальная резекция (удаление хвоста и части тела), панкреатодуоденальная резекция (операция Уиппла) — при локализации в головке.
• Лапароскопические операции — в настоящее время широко применяются при небольших, хорошо визуализируемых инсулиномах, что снижает травматичность и ускоряет восстановление.

При злокачественных инсулиномах с метастазами может потребоваться циторедуктивная операция (удаление основной массы опухоли и метастазов).

Медикаментозная терапия

Применяется при невозможности хирургического лечения (например, при множественных метастазах, тяжёлой сопутствующей патологии) или в предоперационном периоде для контроля гипогликемии:

• Диазоксид — препарат, подавляющий секрецию инсулина из бета-клеток (открывает калиевые каналы, гиперполяризует мембрану). Эффективен у 50–70% пациентов.
• Аналоги соматостатина (октреотид, ланреотид) — подавляют секрецию инсулина и других гормонов, особенно эффективны при инсулиномах, экспрессирующих рецепторы к соматостатину.
• Эверолимус — ингибитор mTOR, применяется при злокачественных нейроэндокринных опухолях, включая метастатическую инсулиному.
• Глюкокортикоиды (преднизолон) — стимулируют глюконеогенез и повышают уровень глюкозы в крови.

Другие методы

• Радиочастотная абляция — может использоваться для деструкции метастазов в печени.
• Химиоэмболизация печёночных артерий — при метастазах в печень.
• Пептидная рецепторная радионуклидная терапия (ПРРТ) — введение радиоактивных аналогов соматостатина для лечения метастатических нейроэндокринных опухолей.

Прогноз

Прогноз при инсулиноме в целом благоприятный. После полного хирургического удаления доброкачественной инсулиномы наступает выздоровление: уровень глюкозы нормализуется, симптомы гипогликемии исчезают. Рецидивы при солитарных доброкачественных опухолях редки (менее 5%). При злокачественных инсулиномах прогноз хуже: средняя выживаемость составляет от 2 до 5 лет, однако при адекватном лечении (включая циторедуктивные операции, ПРРТ, таргетную терапию) возможно длительное продление жизни. У пациентов с синдромом МЭН-1 прогноз определяется не столько инсулиномой, сколько другими проявлениями синдрома (например, гиперпаратиреозом или опухолями гипофиза).

Интересные факты

• Инсулинома является самой частой причиной гипогликемии у взрослых людей без сахарного диабета.
• В 1974 году у президента США Дуайта Эйзенхауэра была диагностирована инсулинома, что привело к его госпитализации и последующей операции.
• Термин «триада Уиппла» остаётся одним из самых известных эпонимов в эндокринологии и используется в клинической практике до сих пор.
• Инсулиномы могут быть настолько малы (менее 5 мм), что их не удаётся обнаружить ни одним методом визуализации — в таких случаях прибегают к интраоперационному УЗИ.