Лефлуномид — инструкция по применению¶
Лефлуномид — иммунодепрессивное лекарственное средство из группы синтетических антиметаболитов, применяемое преимущественно при ревматоидном артрите и псориатическом артрите. Относится к производным изоксазола; в организме превращается в активный метаболит терифлуномид, который ингибирует фермент дегидрооротатдегидрогеназу (ДГОДГ) и тем самым нарушает синтез пиримидинов, подавляя пролиферацию активированных лимфоцитов. Препарат зарегистрирован в России (торговые названия — «Арава», «Лефлуномид-Озон», «Лефлуномид-Тева» и др.) и включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП).
¶Фармакологическое действие
Лефлуномид — пролекарство. После приёма внутрь он быстро метаболизируется в кишечнике и печени с образованием терифлуномида (A77 1726) — единственного фармакологически активного метаболита. Терифлуномид обратимо ингибирует тирозинкиназы и фермент ДГОДГ, блокируя синтез пиримидинов и, как следствие, деление Т- и В-лимфоцитов. В отличие от цитостатиков, действие препарата избирательно: на клетки, не находящиеся в фазе активного деления, он практически не влияет.
Ключевые фармакокинетические свойства терифлуномида:
- высокая связь с белками плазмы (более 99 %);
- период полувыведения — около 14–18 суток (при длительном приёме — до 19 суток), что обусловливает медленное наступление терапевтического эффекта и необходимость длительного периода вымывания после отмены;
- кумуляция в организме при ежедневном приёме;
- энтерогепатическая рециркуляция с участием кишечной бактерии Lactobacillus, что используется для ускорения выведения препарата (приём колестирамина).
¶Показания к применению
Согласно инструкции по медицинскому применению, лефлуномид показан при:
- активном ревматоидном артрите у взрослых (в том числе в сочетании с метотрексатом);
- активном псориатическом артрите у взрослых;
- болезни Бехтерева (анкилозирующем спондилите) — в ряде стран, включая Россию, препарат применяется вне инструкции по рекомендациям ревматологов.
Препарат не предназначен для применения у детей и подростков младше 18 лет, а также во время беременности и грудного вскармливания.
¶Способ применения и дозы
Таблетки принимают внутрь один раз в сутки, не разжёвывая, запивая водой, в одно и то же время.
| Параметр | Рекомендация |
|---|---|
| Начальная доза | 100 мг в сутки в течение 3 дней (нагрузочная доза) |
| Доза поддержки | 20 мг в сутки |
| Доза при непереносимости | 10 мг в сутки |
| Максимальная доза | 20 мг в сутки |
| Начало эффекта | через 4–6 недель от начала терапии |
При переходе с других базисных противовоспалительных препаратов (например, с метотрексата) нагрузочная доза может не назначаться. При комбинации с метотрексатом дозу последнего, как правило, не увеличивают.
¶Противопоказания
Инструкция запрещает применение лефлуномида при:
- гиперчувствительности к препарату или его компонентам;
- тяжёлых нарушениях функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью);
- выраженной иммунодефицитной недостаточности (например, СПИД);
- тяжёлых нарушениях костномозгового кроветворения;
- беременности и планировании беременности;
- периоде грудного вскармливания;
- возрасте до 18 лет.
С осторожностью назначают при почечной недостаточности, артериальной гипертензии, интерстициальных заболеваниях лёгких, приёме гепатотоксичных препаратов.
¶Побочные эффекты
Чаще всего отмечаются диарея, тошнота, боль в животе, повышение активности печёночных трансаминаз (АЛТ, АСТ), головная боль и кожная сыпь. Возможны:
- гепатотоксичность (вплоть до острого гепатита);
- периферическая нейропатия;
- интерстициальная пневмония;
- лейкопения, тромбоцитопения, анемия;
- аллергические реакции, включая синдром Стивенса — Джонсона;
- повышение артериального давления.
В связи с риском гепатотоксичности в первые 6 месяцев терапии рекомендован ежемесячный контроль общего и биохимического анализа крови с определением активности печёночных трансаминаз.
¶Особые указания
Перед началом терапии проводят обследование: общий анализ крови, биохимию крови, серологические тесты на гепатиты B и C, туберкулёз, рентгенографию органов грудной клетки.
При планировании беременности препарат отменяют и проводят процедуру вымывания: приём колестирамина (8 г каждые 8 часов в течение 11 суток) либо холестипола (10 г каждые 8 часов в течение 11 суток). После вымывания подтверждают отсутствие терифлуномида в крови (концентрация менее 0,02 мг/л). В период терапии и в течение 2 лет после отмены рекомендуется надёжная контрацепция.
При передозировке показан приём активированного угля или колестирамина для ускорения выведения.
¶Лекарственные взаимодействия
Лефлуномид повышает концентрацию в крови метотрексата, варфарина, резерпина и НПВП. Не рекомендуется одновременное применение с гепатотоксичными препаратами, а также с живыми вакцинами. Рифампицин ускоряет метаболизм терифлуномида.
¶История
Лефлуномид был синтезирован в лаборатории компании Hoechst (Германия) в 1980-х годах. В 1998 году препарат был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), а в 1999 году — Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA). В России препарат зарегистрирован в начале 2000-х годов.