Леводопа — противопаркинсонический препарат¶

Леводопа (L-DOPA, L-3,4-дигидроксифенилаланин) — аминокислота, естественный метаболит аминокислоты тирозина, являющаяся непосредственным предшественником дофамина в биосинтезе. В медицине применяется как противопаркинсоническое средство: в отличие от самого дофамина, леводопа способна проникать через гематоэнцефалический барьер, где декарбоксилируется до дофамина и восполняет его дефицит в базальных ганглиях.

¶Химические свойства и биосинтез

Леводопа — хиральная аминокислота, L-изомер 3,4-дигидроксифенилаланина. Молекулярная формула — C₉H₁₁NO₄. В организме синтезируется из тирозина под действием фермента тирозингидроксилазы (этот этап является лимитирующим в биосинтезе катехоламинов). Далее леводопа декарбоксилируется ферментом ароматической L-аминокислотной декарбоксилазой (ДОФА-декарбоксилазой) с образованием дофамина; в последующих реакциях дофамин превращается в норадреналин и адреналин.

Важной особенностью является то, что сам дофамин не преодолевает гематоэнцефалический барьер, тогда как леводопа транспортируется в мозг через специальные переносчики нейтральных аминокислот. Это определяет её роль как единственного практически используемого прекурсора дофамина для терапии заболеваний центральной нервной системы.

¶Фармакология

¶Механизм действия

После приёма внутрь леводопа всасывается в тонком кишечнике. Значительная часть препарата декарбоксилируется ещё в периферических тканях под действием ДОФА-декарбоксилазы, поэтому в мозг попадает лишь небольшая доля принятой дозы. Чтобы снизить периферическое превращение леводопы в дофамин (которое вызывает тошноту, рвоту, тахикардию и другие побочные эффекты), препарат назначают в комбинации с ингибиторами периферической ДОФА-декарбоксилазы — бенсеразидом (препарат «Мадопар») или карбидопой (препарат «Наком»). Эти ингибиторы не проникают через гематоэнцефалический барьер и не влияют на центральное превращение леводопы в дофамин.

Для удлинения действия дополнительно применяют ингибиторы моноаминоксидазы типа В (селегилин) и ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (толкапон, энтакапон).

¶Фармакокинетика

Биодоступность леводопы при приёме натощак — около 30–50 %. Максимальная концентрация в плазме достигается через 0,5–2 часа. Период полувыведения — 1–3 часа. Метаболизм происходит преимущественно в печени и кишечнике. Препарат взаимодействует с пищей: белки, богатые аминокислотами, конкурируют с леводопой за переносчики и снижают её поступление в мозг, поэтому приём рекомендуется разделять с приёмом пищи.

¶Применение

¶Болезнь Паркинсона

Основное показание — болезнь Паркинсона и другие состояния, сопровождающиеся дефицитом дофамина (в том числе паркинсонизм после энцефалита, вызванного вирусом гриппа). Леводопа остаётся «золотым стандартом» симптоматической терапии: она наиболее эффективно устраняет тремор, ригидность, брадикинезию и постуральную неустойчивость.

Терапию обычно начинают с минимальных доз у пациентов младше 65–70 лет, при этом предпочтение отдаётся агонистам дофаминовых рецепторов; у пациентов старшего возраста леводопу назначают с самого начала. С течением времени эффективность препарата может снижаться, а длительное применение сопровождается развитием «дискинезий» (непроизвольных движений) и «флуктуаций» — состояний «включённости» и «выключённости», связанных с колебаниями уровня дофамина в мозге.

¶Другие показания

Леводопа применяется при синдроме беспокойных ног, синдроме паркинсонизма, вызванном нейролептиками, а также в диагностических целях (для дифференциальной диагностики паркинсонизма). В экспериментальной медицине изучается её роль при депрессии, когнитивных нарушениях и других состояниях, однако в клинической практике эти показания не утверждены.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые побочные реакции связаны с периферическим действием дофамина: тошнота, рвота, ортостатическая гипотензия, аритмии, сухость во рту. При длительном применении развиваются психические нарушения (галлюцинации, бред, спутанность сознания), особенно у пожилых пациентов. Дискинезии и психозы являются основными ограничениями длительной терапии.

¶История

Роль леводопы в лечении болезни Паркинсона была открыта в 1960-х годах: в 1961 году Арвид Карлссон и его сотрудники показали, что леводопа повышает уровень дофамина в мозге крыс, а в 1967 году Джордж Котциас впервые продемонстрировал её клиническую эффективность у пациентов с болезнью Паркинсона. В 2000 году Карлссон получил Нобелевскую премию по физиологии или медицине за работы по нейромедиаторам, в том числе за открытие роли дофамина. Леводопа остаётся одним из наиболее значимых достижений нейрофармакологии XX века.

¶Источники

• Гранатов И. В. и др. «Болезнь Паркинсона: современные подходы к терапии»
• Бурд С. Г., Ветлугин Д. П. «Нейролептики и дофаминовые рецепторы»
• Katzenschlager R., Lees A. J. «Treatment of Parkinson's disease: levodopa as the starting point»
• Olanow C. W., Stern M. B., Sethi K. «The scientific and clinical basis for the treatment of Parkinson disease»
• Карлссон А. «Дофаминовая гипотеза болезни Паркинсона» (Нобелевская лекция, 2000)